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活性氧（ROS）主要包括超氧陰離子（O₂^-）、羥基自由基（?OH）、活性單線態(tài)氧（¹O₂），在體內(nèi)起著重要的信號(hào)和調(diào)節(jié)分子的作用。ROS濃度升高到異常的水平，細(xì)胞就會(huì)受到損傷。基于ROS介導(dǎo)的PDT/CDT 協(xié)同治療已經(jīng)取得了較好的抗癌治療效果，然而腫瘤微環(huán)境（TME）中缺氧、消耗H₂O₂和谷胱甘肽（GSH）對(duì)活性氧的消耗作用仍然限制著ROS的治療功效。目前，有研究將納米系統(tǒng)用于PDT/CDT 協(xié)同治療，但大多只克服了部分的局限性。

北京科技大學(xué)張學(xué)記教授團(tuán)隊(duì)和董海峰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合設(shè)計(jì)了一種H₂O₂/O₂自供納米系統(tǒng)（MSNs@CaO₂-ICG）@LA用于PDT/CDT 協(xié)同治療（Figure 1），其由硅酸錳（MSN）負(fù)載過氧化鈣（CaO₂）和吲哚菁綠（ICG）組成，并在表面上修飾了相變材料月桂酸（LA）（熔點(diǎn)：44~46 ℃）。在808 nm的近紅外（NIR）激光照射下，ICG可生成單線態(tài)氧（¹O₂），放熱熔化LA。暴露的CaO₂與水反應(yīng)生成O₂和H₂O₂，以提高ICG介導(dǎo)的O₂依賴的PDT和基于MSN的H₂O₂依賴的CDT協(xié)同治療效果。此外，MSNs誘導(dǎo)消耗谷胱甘肽（GSH）可以保護(hù)ROS免受清除。這種增加ROS生成和減少消耗的策略在體外和體內(nèi)都可以有效的抑制腫瘤生長(zhǎng)，并顯著提高了ROS參與腫瘤治療的效率。

Figure 1.（MSNs@CaO₂-ICG）@LA的制造工藝和治療機(jī)制（圖片來源：Nat. Commun.）

作者首先研究了（MSNs@CaO₂-ICG）@LA體外生成H₂O₂/O₂的能力。用銅（II）–新銅試劑分光光度法和溶解氧測(cè)定儀檢測(cè)H₂O₂/O₂的產(chǎn)生，在25 ℃時(shí)，CaO₂立即與水反應(yīng)而CaO₂@LA幾乎不反應(yīng)，說明LA涂層可以防止CaO₂預(yù)先與水反應(yīng)。當(dāng)加熱至46 ℃時(shí)，H₂O₂/O₂的濃度迅速增加，初步驗(yàn)證了LA的熱響應(yīng)性（Figure 3a and 3b）。用1,3-二苯甲基異苯并呋喃（DPBF）檢測(cè)¹O₂的含量，與 MSNs@CaO₂-ICG和（MSNs@CaO₂-ICG）@LA反應(yīng)的DPBF的含量較其他組出現(xiàn)明顯下降（Figure 3c），即產(chǎn)生¹O₂的含量較多。電子順磁共振（EPR）檢測(cè)?OH的產(chǎn)生，MSNs與GSH的氧化還原反應(yīng)誘導(dǎo)Mn²⁺釋放，與H₂O₂發(fā)生類似Fenton反應(yīng)生成活性?OH。在一定范圍內(nèi)，?OH隨著GSH濃度的增加而增加，但過量的GSH會(huì)清除?OH（Figure 3d）。上述結(jié)果驗(yàn)證了（MSNs@CaO₂-ICG）@LA能增加ROS的生成。

Figure 2.（MSNs@CaO₂-ICG）@LA的表征（圖片來源：Nat. Commun.）

Figure 3.（MSNs@CaO₂-ICG）@LA體外生成ROS（圖片來源：Nat. Commun.）

為了研究（MSNs@CaO₂-ICG）@LA在活細(xì)胞中能否增強(qiáng)ROS產(chǎn)生（Figure 4e），作者用ROS探針（DCFH-DA，綠色）和缺氧探針檢測(cè)不同處理的MCF-7細(xì)胞，在常氧和缺氧環(huán)境下，808 nm激光照射（MSNs@CaO₂-ICG）@LA處理的細(xì)胞，綠色熒光最強(qiáng)，說明H₂O₂/O₂自供增強(qiáng)了ROS的生成。為了進(jìn)一步研究（MSNs@CaO₂-ICG）@LA 對(duì)PDT/CDT協(xié)同治療的增強(qiáng)效果，作者使用MCF-7癌細(xì)胞作為模型細(xì)胞，檢測(cè)（MSNs@CaO₂-ICG）@LA在常氧和缺氧環(huán)境下的抗癌作用（Figure 4f）。結(jié)果顯示，808 nm激光照射（MSNs@CaO₂-ICG）@LA處理的癌細(xì)胞大部分被殺死。值得注意的是，在缺氧條件下，（MSNs-ICG）@LA的細(xì)胞殺死能力受到明顯影響，而（MSNs@CaO₂-ICG）@LA由于氧的自供特性幾乎無影響。

Figure 4.（MSNs@CaO₂-ICG）@LA的細(xì)胞內(nèi)攝取和ROS生成（圖片來源：Nat. Commun.）

作者研究了（MSNs@CaO₂-ICG）@LA介導(dǎo)的PDT/CDT協(xié)同治療法用于MCF-7荷瘤小鼠體內(nèi)的抗腫瘤效果。尾靜脈注射小鼠，通過測(cè)量Mn²⁺的濃度揭示了（MSNs@CaO₂-ICG）@LA可在血液中長(zhǎng)循環(huán)（Figure 5a），有利于其有效地積累在腫瘤部位。將MCF-7荷瘤裸鼠分為6組（n = 5），觀察不同的治療方法的抗腫瘤效果。僅用808 nm激光照射對(duì)腫瘤的抑制作用不大，MSNs由于發(fā)揮了CDT治療作用顯示出微弱的腫瘤抑制效果（Figure 5e and 5f）。808 nm激光照射和（MSNs-ICG）@LA發(fā)揮了PDT/CDT協(xié)同治療效果，腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制。而808 nm激光照射下，（MSNs@CaO₂-ICG）@LA自供H₂O₂/O₂增強(qiáng)了PDT/CDT協(xié)同治療效果，積累了大量的ROS將癌細(xì)胞完全消滅（Figure 5g），相應(yīng)腫瘤切片的H&E和TUNEL染色也顯示出最大的腫瘤壞死和凋亡（Figure 5h）。這些結(jié)果表明（MSNs@CaO₂-ICG）@LA具有良好的抗腫瘤作用，這是PDT/CDT與H₂O₂/O₂自供應(yīng)相結(jié)合的效果。

Figure 5.（MSNs@CaO₂-ICG）@LA用于CDT/PDT協(xié)同治療的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：Nat. Commun.）

總結(jié)：北京科技大學(xué)張學(xué)記教授團(tuán)隊(duì)和董海峰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合設(shè)計(jì)了一種熱響應(yīng)H₂O₂/O₂自供納米系統(tǒng)（MSNs@CaO₂-ICG）@LA用于PDT/CDT 協(xié)同治療，其由硅酸錳（MSN）負(fù)載過氧化鈣（CaO₂）和吲哚菁綠（ICG）組成，并在表面上修飾了相變材料月桂酸（LA）。808 nm激光照射ICG放熱熔化LA，暴露的CaO₂與水反應(yīng)生成O₂和H₂O₂，克服了抗腫瘤PDT/CDT 協(xié)同治療中O₂和H₂O₂供應(yīng)不足的問題。通過增加ROS生成和減少ROS消耗的策略在體外和體內(nèi)都可以有效的抑制腫瘤生長(zhǎng)，具有良好的腫瘤清除效果。并從多個(gè)方面顯著提高了ROS參與腫瘤治療的效率。

撰稿人：桐豆