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大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肖義教授課題組與合作者新加坡科技設(shè)計(jì)大學(xué)的劉曉剛教授課題組發(fā)展出顯著提高染料發(fā)光效率的新策略。此新策略為未來(lái)超分辨成像領(lǐng)域開(kāi)發(fā)更多性能優(yōu)異的熒光染料提供了很好的指導(dǎo)。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.,2019,141, 14491上。

對(duì)于現(xiàn)代生命科學(xué)，熒光顯微鏡是不可替代的強(qiáng)大工具。但由于光學(xué)衍射的限制，常規(guī)熒光顯微鏡的極限分辨率通常為200-300nm，以至于無(wú)法分辨更為微小的結(jié)構(gòu)信息，這成為當(dāng)前生物科學(xué)尖端研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷的技術(shù)瓶頸。為了突破衍射極限，實(shí)現(xiàn)納米級(jí)甚至分子級(jí)別的成像分辨率，近年來(lái)國(guó)際上興起了超分辨成像技術(shù)，并成為了一個(gè)焦點(diǎn)領(lǐng)域，2014諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了此領(lǐng)域的三位開(kāi)拓者。利用這種前沿技術(shù)，科學(xué)家們有望在分子水平上對(duì)活體細(xì)胞進(jìn)行研究，如觀察活細(xì)胞內(nèi)生物大分子與細(xì)胞器微小結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞功能如何在分子水平表達(dá)和編碼。而這些觀察和研究又將全方位提升人們對(duì)于生命過(guò)程的認(rèn)識(shí)和理解，極大促進(jìn)新藥開(kāi)發(fā)、疾病早期診斷等等。

超分辨成像的效果非常依賴于熒光染料的性能，其要求染料具有極高的發(fā)光亮度和穩(wěn)定性，這是由于超分辨熒光成像，相比于傳統(tǒng)光學(xué)成像，是建立在更大規(guī)模的光子統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上。目前適用于超分辨的熒光染料依然非常的稀少，因此人們迫切希望能提出普適性的策略，理性地設(shè)計(jì)出更多的超分辨熒光染料。

圖1季銨化--顯著提升羅丹明染料亮度的新策略

如圖1所示，利用季銨基團(tuán)吸電子效應(yīng)，抑制染料在激發(fā)態(tài)形成扭曲電荷轉(zhuǎn)移過(guò)程，降低分子扭曲導(dǎo)致的能量損耗，從而增強(qiáng)熒光發(fā)射。實(shí)驗(yàn)表明，季銨化染料（以羅丹明類為例）確實(shí)具有更高的單分子亮度及更多的總收集光子數(shù)，非常適合單分子定位超分辨成像。研究者應(yīng)用季銨化羅丹明標(biāo)記的抗體進(jìn)行了微管超分辨成像(圖1右)。

此外，為了在活細(xì)胞水平上驗(yàn)證季銨化染料的成像優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了兩種針對(duì)亞細(xì)胞器標(biāo)記的探針，即細(xì)胞膜探針(Mem-R)和溶酶體探針(Lyso-R)。二者均在活細(xì)胞靶標(biāo)位置展現(xiàn)出閃爍的單分子信號(hào)特征。基于這些閃爍的單分子信號(hào)，成功地對(duì)活細(xì)胞的細(xì)胞膜和溶酶體進(jìn)行了定位型超分辨成像（圖2）。

最后，為了更進(jìn)一步地說(shuō)明季銨化策略的普適性，團(tuán)隊(duì)還將其拓展運(yùn)用到幾種其它類型的染料上，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示染料的發(fā)光亮度在原有基礎(chǔ)上顯著提高。

圖2季銨化哌嗪羅丹明探針用于細(xì)胞膜和溶酶體的定位型超分辨成像

相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.,2019,141, 14491上，大連理工大學(xué)博士研究生葉智偉，大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室工程師楊薇，新加坡科技設(shè)計(jì)大學(xué)王超博士和大連理工大學(xué)博士研究生鄭瑩為文章的共同第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和大連理工大學(xué)的大力支持。

大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肖義教授課題組一直致力于通過(guò)分子設(shè)計(jì)提升熒光染料的超分辨成像能力。將羅丹明染料衍生具有DNA雙鏈大分子靶向功能的Hoechst標(biāo)記基團(tuán)，成功完成了對(duì)活細(xì)胞的細(xì)胞核DNA的定位型超分辨成像(Chem. Commun.,2018,54, 2842)。近期，課題組還發(fā)展了一種將羧基引入羅丹明螺環(huán)結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)策略，提升了羅丹明螺內(nèi)酰亞胺染料的亮態(tài)壽命，并成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)線粒體、細(xì)胞核組蛋白以及微管結(jié)構(gòu)的光激活超分辨成像(J. Am. Chem. Soc.,2019,141, 6527)。