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對映-貝殼杉烯二萜類化合物是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的橋連多環(huán)天然產(chǎn)物，具有多種生物活性，包括抗癌、抗真菌和抗病毒活性。從生源合成假說可以看出，jungermannenones是對映-貝殼杉烯二萜通過碳正離子重排途徑生成的，其家族成員包括：(+)-jungermatrobrunin A （1）、(-)-1α,6α-diacetoxyjungermannenone C （2）、(-)-jungermannenone C（3）、(+)-12-hydroxy-1α,6α-diacetoxy-ent-kaura-9(11), 16-dien-15-one （4）、(-)-oridonin （5）、(+)-pterisolic acid B （6）、(-)-steviol （7）、(-)-excisanin A（8）、(+)-pseurata C（9）和(+)-lungshengenin D（10）等具有共同的雙環(huán)[3.2.1]環(huán)結(jié)構(gòu)。幾十年來，其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和潛在的生物活性引起了合成化學(xué)家們的密切關(guān)注。

(+)-jungermatrobrunin A（1）與(-)-2和(+)-4均是由山東大學(xué)婁紅祥課題組從地錢（Jungermannia atrobrunnea）中分離得到的，其中(+)-1具有抗真菌活性。從合成的角度來看，(+)-1具有高度氧化的結(jié)構(gòu)以及獨特的雙環(huán)[3.2.1]辛烯骨架和過氧橋結(jié)構(gòu)，這暗示其具有潛在的抗瘧作用。近日，北京大學(xué)雷曉光課題組通過后期光誘導(dǎo)的骨架重排完成了(+)-1、(-)-2和(+)-4的不對稱全合成，該成果發(fā)表在近期Angew. Chem. Int. Ed.上。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

(+)-jungermatrobrunin A（1）的合成策略（Figure 2）：由于(+)-1和(-)-2源于同一植物，作者認為(+)-1可以由(-)-2通過仿生光誘導(dǎo)的Schenck-ene反應(yīng)得到，而(-)-2中擁擠的雙環(huán)[3.2.1]辛烯骨架可以由三醇12通過自由基介導(dǎo)的還原環(huán)化構(gòu)建。反式-十氫化萘12可以通過順式-十氫化萘13合成，而后者的三環(huán)骨架可以由市售的14和15通過不對稱共軛加成和隨后的α-芳基化快速構(gòu)建。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

具體的合成路線（Scheme 1）：首先，作者按Fletcher報道的方法將烯酮14與苯乙烯15進行不對稱共軛加成得到環(huán)己酮17（78%，88% ee），重結(jié)晶后ee提高至94%，其絕對構(gòu)型通過單晶X-射線衍射確證。隨后，17經(jīng)過Pd(II)-NHC（18）催化的分子內(nèi)α-芳基化、環(huán)己酮的區(qū)域和非對映選擇性甲基化得到順式-十氫化萘13（64%），然后用Jones試劑對芐位和高芐位進行選擇性雙重氧化得到α-二酮19（81%）。隨后，作者嘗試通過酮-烯醇互變異構(gòu)化從順式-十氫化萘13合成反式-十氫化萘。首先，作者嘗試了報道的Br?nsted酸或堿性條件，均未能將C6位羰基互變異構(gòu)成α-酮烯醇20；接下來，作者廣泛篩選了Lewis酸，并發(fā)現(xiàn)用CeCl₃·7H₂O/MeOH處理19后，再用NaBH₄還原可以得到α-酮烯醇20。此外，作者以52%的收率得到反式-十氫化萘12，并且為C7位非對映異構(gòu)體混合物（5.1:1, dr）。最初，12的主要異構(gòu)體結(jié)構(gòu)通過2D NMR確定；隨后，作者通過其衍生物二醇21的單晶X-射線衍射確證。十氫化萘12經(jīng)Birch還原和甲基烯醇醚的酸水解得到二烯酮22，然后經(jīng)四步轉(zhuǎn)化（二醇的TMS保護、立體選擇性α-炔丙基化、二烯酮的Luche還原和雙烯丙基醇的MOM保護）以32%的總收率得到二烯炔23。在得到二烯炔23后，作者嘗試用1,6-二烯環(huán)化構(gòu)建具有挑戰(zhàn)性的雙環(huán)[3.2.1]辛烯骨架。首先，作者用HSn(Bu)₃處理23得到jungermanneone-型骨架24作為單一產(chǎn)物，然后經(jīng)外式亞甲基的原位氧化裂解以61%的收率得到酮25（克級規(guī)模收率為48%）。接下來，作者用Sc(OTf)₃/Ac₂O處理25，其TMS和MOM保護基均被Ac替換生成三乙酸酯26，最后經(jīng)原位α-亞甲基化和（堿性條件下）選擇性脫除C12位保護基以67%的收率得到(-)-2。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

完成(-)-2的全合成后，作者將注意力轉(zhuǎn)向光誘導(dǎo)單線態(tài)氧的Schenck-ene反應(yīng)以構(gòu)建(+)-1的過氧橋。然而，當(-)-2暴露于紫外光（365 nm）時，即使在O₂和光敏劑存在下，未觀察到(+)-1，反而是觀察到了唯一產(chǎn)物(+)-4。隨后，作者用365 nm紫外線照射(-)-2的甲醇溶液僅以14%的分離收率得到(+)-4，其中81%的(-)-2得到回收。無法實現(xiàn)(-)-2到(+)-4的完全轉(zhuǎn)化，表明(-)-2與(+)-4之間的轉(zhuǎn)化存在平衡。作者用實驗證實了這一假設(shè)：用UV（254 nm）照射(+)-4時，以75%的分離收率得到(-)-2，并認為對映-貝殼杉烯至jungermannenone骨架重排可能通過光誘導(dǎo)的β,γ-不飽和酮的1,3-?；w移進行。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者對Schenck-ene反應(yīng)的條件進行了廣泛篩選（Table 1），并發(fā)現(xiàn)用150 W鹵燈和玫瑰紅在共溶劑（甲醇/吡啶=40/1）中可以19%的轉(zhuǎn)化率得到(+)-1和3%的轉(zhuǎn)化率得到重排產(chǎn)物(+)-4?？紤]到紫外、可見光在內(nèi)的鹵燈的光譜范圍很寬，作者猜測紫外光誘導(dǎo)的重排可能影響Schenck-ene反應(yīng)。當用鹵燈配備紫外光過濾器時，可以38%的轉(zhuǎn)化率得到單一產(chǎn)物(+)-1；進一步優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，當用24 W白光LED燈照射(-)-2時，可以57%的分離收率（65%轉(zhuǎn)化率）得到單一產(chǎn)物(+)-1。實驗表明，可見光對雙環(huán)[3.2.1]辛烯重排沒有任何影響。總之，上述研究表明，可見光有利于Schenck-ene反應(yīng)，而紫外光有利于雙環(huán)[3.2.1]辛烯重排。

由于(+)-1、(-)-2和(+)-4均是從地錢Jungermannia atrobrunnea中分離得到；同時，陽光（包含紫外光和可見光）是最常見的光源。因此，作者認為(+)-1和(+)-4可能均是衍生自(-)-2。為了進一步探索其生源關(guān)系，作者在光照下進行了光誘導(dǎo)的反應(yīng)。當(-)-2在先前的反應(yīng)條件下暴露于陽光時，得到(+)-1和(+)-4的混合物；當(-)-2或(+)-4在純凈條件下暴露于陽光時，光誘導(dǎo)的骨架重排轉(zhuǎn)化率分別為16%和87%。

小結(jié)：北京大學(xué)雷曉光課題組通過雙環(huán)[3.2.1]-辛烯環(huán)的多樣性光誘導(dǎo)骨架重排經(jīng)過12-13步完成了(+)-jungermatrobrunin A（1）、(-)-2和(+)-4首次不對稱全合成。通過光化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紫外光有利于雙環(huán)[3.2.1]辛烯重排得到(+)-4，而可見光有利于Schenck-ene反應(yīng)得到(+)-1。此外，作者通過研究表明光化學(xué)反應(yīng)也可能發(fā)生在對映-貝殼杉烯二萜類化合物的生物合成中，并認為光誘導(dǎo)的1,3-?；w移在天然產(chǎn)物合成中將具有更廣泛的應(yīng)用。

撰稿人：爽爽的朝陽