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Herquline A和B（1和2, Figure 1）是由ōmura及其同事分別于1979年和1996年從土壤中青霉菌Herquei Fg-372產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物分離得到的，二者均具有抑制血小板聚集的活性，其中，1還具有抑制流感病毒復(fù)制的活性。1的結(jié)構(gòu)通過單晶X-射線分析確證，而2的結(jié)構(gòu)是通過光譜數(shù)據(jù)推斷得到的，并且C(11)和C(11a)的立體化學(xué)未確定。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

過去幾十年，化學(xué)家們?cè)鴩L試了多種Herqulines的全合成方法，但均未成功。2016年，唐奕課題組報(bào)道了關(guān)于Herquline的生物合成起源的廣泛研究，證明了一個(gè)包含NRPS以及P450、脫氫酶和甲基轉(zhuǎn)移酶的六基因簇產(chǎn)生了“Herquline B”，并經(jīng)過廣泛的NMR分析，將結(jié)構(gòu)確定為3（Figure 1）。隨后，一項(xiàng)研究解決了ōmura遺留的關(guān)于2的立體化學(xué)問題。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，3通過非酶過程(如pH 8.0緩沖液處理)可以轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>Herquline A(1)。近日，美國貝勒大學(xué)John L. Wood課題組完成了2和3的全合成，并且發(fā)現(xiàn)由唐奕分離的“Herquline B”實(shí)際上是一個(gè)新的Herquline同源物（3，Herquline C），并且與ōmura分離的Herquline B是非對(duì)映體（2和3，Scheme 4）。

Herquline的逆合成分析（Scheme 1）：

根據(jù)其生物合成途徑，作者認(rèn)為1衍生自3，而3可以通過哌嗪4去保護(hù)產(chǎn)生。通過對(duì)前人針對(duì)Herqulines的合成研究的回顧，作者決定在雙芳基偶聯(lián)之后引入哌嗪，并且認(rèn)為5是可行的前體。中間體5則可以由6中酯、酰胺和芳基部分的還原衍生得到，而6可以由已知的前體7和8合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

中間體11的合成（Scheme 2）：

作者以已知的底物7和8為原料進(jìn)行縮合、Miyaura-Suzuki偶聯(lián)后構(gòu)建出大環(huán)中間體(+)-6。由于作者起初是針對(duì)Herquline A(1)的全合成，所以首先嘗試與胺通過共軛加成構(gòu)建1中的6,5-稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)，并在醋酸碘苯/甲醇條件下將(+)-6轉(zhuǎn)化為(+)-10。隨后，經(jīng)L-selectride還原及SmI₂處理得到(+)-11。當(dāng)作者嘗試用(+)-11繼續(xù)合成Herquline A(1)時(shí)，注意到了唐奕的發(fā)現(xiàn)，并將目標(biāo)由合成1轉(zhuǎn)向3。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

中間體16的合成（Scheme 3）：

通過(+)-11合成3需要芳基、酰胺和酯的還原以及引入哌嗪和N-甲基化。首先，作者從Simpkins等人嘗試合成Herqulines的研究中注意到，在含有二酮哌嗪或哌嗪的雙芳基中間體上進(jìn)行Birch還原很困難。因此，作者嘗試在閉合哌嗪環(huán)前進(jìn)行芳基還原。為了保持(+)-11中酮的完整性，將其進(jìn)行保護(hù)，然后利用Li/NH₃對(duì)芳環(huán)進(jìn)行區(qū)域和立體選擇性還原，再經(jīng)酯還原得到伯醇13。隨后，作者嘗試構(gòu)建哌嗪環(huán)、N-甲基化和烯醇醚的水解。由于酰胺會(huì)對(duì)構(gòu)象產(chǎn)生不利的影響，作者首先嘗試了還原過程，并利用DAST處理將13轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的噁唑啉(14, Scheme 3)，最后，經(jīng)還原胺化得到(+)-15，再將伯羥基氯代得到16。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Herquline B和C的合成（Scheme 4）：

作者利用KH實(shí)現(xiàn)了16的關(guān)環(huán)得到環(huán)化產(chǎn)物(+)-4，再脫Boc和烯醇醚保護(hù)基得到(+)-3，其光譜數(shù)據(jù)與唐奕報(bào)道的相同。隨后，作者嘗試合成Herquline A(1)，并按照唐奕的步驟，用pH 8.0緩沖溶液處理(+)-3產(chǎn)生新的化合物。然而，該產(chǎn)物的¹H NMR譜顯示出兩個(gè)乙烯基質(zhì)子，表明該反應(yīng)未產(chǎn)生1，更可能是(+)-3的非對(duì)映體。因此，作者合成(+)-3的數(shù)據(jù)與唐奕報(bào)道的數(shù)據(jù)一致，但與ōmura報(bào)道的關(guān)于Herquline B的數(shù)據(jù)不一致。然而，將(+)-3用pH 8.0條件處理后得到的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)與Herquline B數(shù)據(jù)一致，表明(+)-3是一種新的Herquline同源物（Herquline C），并可以異構(gòu)得到(-)-2；通過進(jìn)一步NMR分析，發(fā)現(xiàn)這些非對(duì)映體在C(11)和C(11a)位異構(gòu)。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了解釋唐奕和ōmura為什么分離得到了不同的同源物，作者回顧了二人的分離過程，并注意到ōmura在分離之前添加氨水使發(fā)酵液達(dá)到pH 10，而唐奕的發(fā)酵液pH 6.0。因此，ōmura分離得到了(-)-2可能是由于分離過程中采用的高pH值促進(jìn)了異構(gòu)化的結(jié)果。

小結(jié)：John L. Wood課題組完成了(-)-herquline B (2)和(+)-herquline C (3)的全合成，并且發(fā)現(xiàn)由唐奕分離的“Herquline B”實(shí)際上是一個(gè)新的Herquline同源物（3，herquline C），并且與ōmura分離的Herquline B是非對(duì)映體。

撰稿人：爽爽的朝陽