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Doyle?Kirmse反應(yīng)是基于硫葉立德的[2,3]-σ重排反應(yīng)。從烯丙基或炔丙基硫代物出發(fā)，與重氮試劑反應(yīng)，是構(gòu)建新型C-C鍵和C(sp³)?S鍵的重要方法。多年來，對該反應(yīng)的不對稱研究一直備受關(guān)注。然而，它也面臨著如下挑戰(zhàn)：

1）硫的孤對電子與過渡金屬催化劑作用較強(qiáng)；

2）金屬配位的硫葉立德與自由的硫葉立德是一個平衡，且后者更易發(fā)生重排；

3）無法保證硫葉立德過渡態(tài)翻轉(zhuǎn)的速率是否大于σ重排的速率。

因此，盡管該領(lǐng)域有少量的突破，發(fā)展高效、高選擇性的不對稱Doyle?Kirmse反應(yīng)仍然是極具挑戰(zhàn)，也充滿意義的。

Scheme 1. Ni催化不對稱Doyle?Kirmse反應(yīng)。圖片來源：JACS

在使用NiCl₂作催化，AgNTf₂作銀鹽，L₂-PiPr₂做配體，二氯甲烷作溶劑，溫度40 ^oC條件下，作者對底物的適用范圍進(jìn)行了考察。作者研究了不同結(jié)構(gòu)的α-重氮羰基化合物和烯丙基硫代物的反應(yīng)性（Scheme 2&3）。研究發(fā)現(xiàn)，官能團(tuán)如氟、氯、溴 、三氟甲基等都能得到很好的兼容。反應(yīng)條件溫和，時間短，反應(yīng)產(chǎn)率較高，對映選擇性好。

Scheme 2. 重氮底物拓展。圖片來源：JACS

Scheme 3. 烯丙基硫代物底物擴(kuò)展。圖片來源：JACS

為了證明該方法學(xué)的實(shí)用性，作者還做了如下實(shí)驗(yàn)的研究（Scheme 4）。1b與2a放大到克級規(guī)模反應(yīng)時，反應(yīng)仍能保持很好的收率和對映選擇性性。同時，作者還對產(chǎn)物3b進(jìn)行了多種轉(zhuǎn)化，可以經(jīng)還原、酯化、酰胺化可以得到8、9、10，過程中ee值得到了很好的保持。

Scheme 4. 克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)物3b的轉(zhuǎn)化。圖片來源：JACS

為了對反應(yīng)的機(jī)理有一定的認(rèn)識，作者還做了如下的控制實(shí)驗(yàn)（Scheme 5）。從11或13代替1b與2a反應(yīng)時，反應(yīng)得到的產(chǎn)率一般，ee值較差。這說明了吡唑取代基對于重氮的反應(yīng)性是必要的。吡唑酰胺比酯基或吡咯酰胺取代具有更強(qiáng)的吸電子效應(yīng)，決定了重氮1更好的親電性。

Scheme 5. 控制實(shí)驗(yàn)。圖片來源：JACS

基于如上的結(jié)果以及其他實(shí)驗(yàn)的研究，作者還該反應(yīng)的作用機(jī)制提出如下的可能（Scheme 6）：X-ray晶體結(jié)構(gòu)證實(shí)了Ni(II)與L₂-PiPr₂之間可發(fā)生作用。開始時，NiCl₂與AgNTf₂反應(yīng)生成Ni(NTf)₂，后者與L₂-PiPr₂生成具有催化活性的Ni(II)催化劑。Ni(II)催化劑與1b作用，生成中間體A，A與烯丙基硫代物作用形成硫葉麗德B。Ni(II)作為路易斯酸，能與葉立德B作用使其轉(zhuǎn)化為路易斯酸配位的葉立德C。由于五元環(huán)硫葉立德與酰胺基團(tuán)的位阻效應(yīng)，葉立德C’的形成是不利的。隨后，葉麗德C經(jīng)[2,3]-σ重排反應(yīng)形成產(chǎn)物R-6c。

Scheme 6. 反應(yīng)可能的作用機(jī)制。圖片來源：JACS

總結(jié)：在該工作中，馮小明課題組利用具有雙重作用的Ni催化劑，實(shí)現(xiàn)了貧電子的α-重氮羰基化合物與烯丙基硫化物的不對稱Doyle?Kirmse反應(yīng)。反應(yīng)條件溫和，時間大多數(shù)5-20 min，產(chǎn)率和ee值均非常好。此外，作者還通過克級規(guī)模試驗(yàn)和多種轉(zhuǎn)化，證實(shí)了方法學(xué)的實(shí)用性?？刂茖?shí)驗(yàn)則說明了貧電子的吡唑基團(tuán)酰胺基團(tuán)對于重氮的反應(yīng)性是必要的。關(guān)于該催化體系的拓展還在進(jìn)一步研究當(dāng)中。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b12486

作者：Xiaobin Lin, Yu Tang, Wei Yang, Fei Tan, Lili Lin, Xiaohua Liu, and Xiaoming Feng

課題組主頁：http://chem.scu.edu.cn/chem-asl/Index.asp