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羅馬大學(xué)Francesco Ricci及蒙特利爾大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)基于DNA的納米載藥機(jī)器，可在特定的抗體觸發(fā)下精確釋放藥物。這將提高藥物的效率，降低藥物毒性。

羅馬大學(xué)（University of Rome）Francesco Ricci及蒙特利爾大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)基于DNA的納米載藥機(jī)器，尺寸約為人類頭發(fā)的1/20000，一旦由特定的抗體觸發(fā)，該納米機(jī)器就會(huì)在特定位置釋放藥物，就像彈弓，一觸即發(fā)。該文章發(fā)表在《Nature Communications》上。

納米載藥機(jī)由合成DNA鏈（圖1 黑色）組成，DNA鏈通過Watson-Crick堿基配對(duì)和Hoogsteen相互作用裝載藥物（圖1 藍(lán)色），形成一種鉗形結(jié)構(gòu)，鉗形結(jié)構(gòu)兩端與一對(duì)抗原共軛（圖1 綠色），一旦抗體（圖1 黃色）與抗原結(jié)合，三鏈復(fù)合物的穩(wěn)定性降低，經(jīng)過一系列復(fù)雜的構(gòu)象變化，藥物便從DNA鏈中釋放。羅馬大學(xué)化學(xué)系副教授Francesco Ricci說：“這種納米載藥機(jī)器最顯著的功能就是它只能通過特定的抗體觸發(fā)。通過改變兩端的抗原，它可以響應(yīng)各種抗體，并釋放藥物?！?/p>

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圖1 抗體驅(qū)動(dòng)的DNA納米載藥機(jī)器的工作原理

該分子載藥機(jī)器在除了可以實(shí)現(xiàn)地高辛抗體響應(yīng)（圖2 a），還可實(shí)現(xiàn)對(duì)DNP抗體響應(yīng)（圖2 f）。而且通過調(diào)節(jié)抗體的濃度可以精確控制藥物釋放量（圖2 b & c; g & h），即便是在90%牛血清中培養(yǎng)，也能實(shí)現(xiàn)藥物的高特異性和高效率釋放（圖2 d & I 橙色）。通過向溶液中循環(huán)加入抗體/抗原發(fā)現(xiàn)，DNA納米載藥機(jī)器可以可逆的加載或釋放分子藥物(圖2 e & j)。同時(shí)它們可以特異性的響應(yīng)目標(biāo)抗體，相互沒有干擾（圖2 k）。分子載藥機(jī)器釋放的分子藥物還能通過Toehold介導(dǎo)DNA鏈的置換反應(yīng)（圖2 1）。該效應(yīng)具有特異性，在添加非特異性抗體時(shí)沒有觀察到鏈置換的現(xiàn)象。

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圖2 DNA納米載藥機(jī)器對(duì)抗體響應(yīng)性

上述方法也具有一定的局限性，從合成角度來看，最明顯的就是DNA納米機(jī)器與抗原結(jié)合。該研究團(tuán)隊(duì)為了克服這個(gè)限制，設(shè)計(jì)了一種組裝式DNA納米機(jī)器（圖3 a），在原有的結(jié)構(gòu)的兩端添加了一段18-nt的DNA片段（圖3 a 黑色鏈），該片段與帶有抗原的DNA鏈互補(bǔ)（圖3 a 橙色鏈），動(dòng)力學(xué)測(cè)試表明，組裝式的DNA納米機(jī)器釋放藥物的效率與非組裝式相當(dāng)。識(shí)別的抗原也從之前的地高辛、DNP，增加到了地高辛、DNP、HIV三種抗原（圖3 a, f, k）。帶有兩種不同抗原的組裝式納米機(jī)器，只能在兩種抗體同時(shí)存在的條件下觸發(fā)（圖3 p），任何一種單一抗體都不會(huì)觸發(fā)分子彈弓釋放藥物（圖3 q）。利用DNA鏈置換反應(yīng)，通過調(diào)整帶有抗原DNA鏈的長短，從而改變觸發(fā)分子彈弓的抗體（圖3 r）。

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圖3 抗體驅(qū)動(dòng)的組裝式DNA納米機(jī)器

Ricci研究團(tuán)隊(duì)的Simona Ranallo說：“設(shè)計(jì)這種分子彈弓是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，它需要長時(shí)間的試驗(yàn)以找到最佳的條件，比如如何在沒有抗體的情況下將藥物裝入”橡膠帶“，再如抗體觸發(fā)分子彈弓時(shí)如何降低影響其射擊效率的因素?！?/p>

Ricci說：“類似的分子彈弓可能在不久的將來用于將藥物運(yùn)送到身體的特定位置，這將大大提高藥物的效率，并降低藥物毒性?！痹擁?xiàng)目的下一步是針對(duì)特定的疾病和藥物，在體外細(xì)胞及小鼠中進(jìn)行測(cè)試。

參考文獻(xiàn)：

Ranallo, S.; Prévost-Tremblay, C.; Idili, A.; Vallée-Bélisle, A.; Ricci, F., Antibody-powered nucleic acid release using a DNA-based nanomachine. Nature Communications 2017, 8, 15150.