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秋水仙堿（Colchicine）是國際上第一個報道具有阻止微管蛋白轉(zhuǎn)換，進而導致細胞死亡的天然產(chǎn)物。秋水仙堿具有許多優(yōu)秀的生物活性，例如，是治療急性痛風的特效處方藥，也是美國FDA批準的唯一用于治療家族性地中海熱疾病的藥物，患者需要終生服用。但是，由于秋水仙堿對人正常組織的毒性很大，嚴重者可致腎衰竭，并引起死亡。秋水仙堿在全合成歷史上也是具有里程碑式的明星分子，其全合成的難度相當大：如何立體選擇性、區(qū)域選擇性、以及高對映選擇性的構(gòu)建6-7-7三環(huán)體系，具有很大的合成挑戰(zhàn)性。自分離后，它吸引了眾多世界合成化學家的研究興趣，截至目前，有四篇全合成和十幾篇的形式全合成報道，但是合成路線繁瑣且效率很低，難以滿足各種研究需要。其中，哈佛大學Woodward教授（諾貝爾獲得者），23步，未知產(chǎn)率；Scripps研究所Eschenmoser 教授（世界著名化學家），22步，總產(chǎn)率為0.00006%。為此，開發(fā)一條高效簡潔的秋水仙堿合成方案，并通過結(jié)構(gòu)修飾合成其類似物，尋找高效低毒的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物先導化合物，將具有非常重要的學術(shù)與社會意義，同時也蘊藏著巨大的商機。

最近，李闖創(chuàng)課題組開發(fā)了一條高效簡潔的合成新策略，由便宜的、商業(yè)可得的原料出發(fā)，利用本課題先前報道的分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成反應(yīng)，快速構(gòu)建具有較大合成挑戰(zhàn)性的6-7-7三環(huán)核心骨架，只需9步，即可完成秋水仙堿的不對稱全合成（克級制備，對映選擇性大于99%），總產(chǎn)率高達9%，這也是該天然產(chǎn)物合成歷史中在國際上最短的、最高效的合成路線。課題組還完成了秋水仙堿家族天然產(chǎn)物Demecolcinone和Metacolchicine的首次不對稱全合成，并確定了它們的絕對構(gòu)型。此外，課題組已完成了幾十個秋水仙堿類似物的快速合成，并進行抗腫瘤活性測試，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物30對人肺癌細胞、乳腺癌細胞、結(jié)腸癌細胞等有顯著的抑制作用，達到3納摩爾（nM）級別，比秋水仙堿本身活性還優(yōu)秀。進一步對乳腺癌細胞內(nèi)微管蛋白的影響實驗、細胞骨架形態(tài)變化實驗、體外酶動力學實驗等數(shù)據(jù)表明，化合物30與微管蛋白的直接結(jié)作用和體外抑制微管蛋白聚合作用均強于秋水仙堿。該工作近日發(fā)表于國際頂尖化學科學期刊（Chem. Sci. 2017, Advance Article）。以上研究為后繼開展擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤創(chuàng)新藥物的進一步藥物學研究奠定了基礎(chǔ)。

李闖創(chuàng)課題組的博士后陳波博士和澳門大學聯(lián)培博士生劉鑫同學為該論文的共同第一作者，研究生胡亞劍、本科生陸婕妤、博士后閔龍等也做出了重要貢獻，李闖創(chuàng)博士為唯一通訊作者，南方科技大學為第一作者和通訊作者單位。生物活性研究由暨南大學葉文才教授課題組合作完成。此項研究得到了國家基金委優(yōu)秀青年基金、國家“萬人計劃”、廣東省百千萬工程領(lǐng)軍人才計劃、深圳科創(chuàng)委等支持。

原文鏈接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2017/sc/c7sc01341h