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如圖1所示，communesin家族天然產(chǎn)物是從海洋或者陸地的青霉屬真菌中分離得到的多環(huán)吲哚生物堿，它們具有顯著的細(xì)胞毒性和殺蟲活性。這些生物堿具有相似的挑戰(zhàn)性的七環(huán)骨架，具有兩個縮胺醛結(jié)構(gòu)以及至少五個手性中心，其中有兩個相鄰的季碳中心。復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性使得這些分子成為明星目標(biāo)分子。

圖 1 communesin家族天然產(chǎn)物

圖 2 前人對于communesin F的合成報道

如圖2所示，是前人對于communesin F的全合成報道，包括四川大學(xué)的秦勇教授（環(huán)丙烷化開環(huán)等為關(guān)鍵步驟）以及上海有機所的馬大為研究員（氧化偶聯(lián)反應(yīng)等為關(guān)鍵步驟）。但截至目前，還沒有以催化不對稱的方式一步來構(gòu)建縮胺醛結(jié)構(gòu)的報道，而這也正是本文工作的研究重點和其特色。

圖 3 本文對于縮胺醛四環(huán)體系的合成設(shè)計

受啟發(fā)于生源過程中的環(huán)化反應(yīng)，作者期望通過一步銥催化的吲哚3-位烯丙基化反應(yīng)進而縮胺醛化反應(yīng)一步構(gòu)建并環(huán)體系，顯然這種設(shè)計具有原料易得，且符合原子經(jīng)濟性、步驟經(jīng)濟性及氧化還原經(jīng)濟性的特點。

首先，作者以3-位帶有取代基的吲哚底物15a和苯胺類底物16為反應(yīng)物，對反應(yīng)條件進行了篩選，如圖4所示，在鈀催化條件下，主要得到線性的未環(huán)化產(chǎn)物21，換成銥催化劑，主要得到環(huán)化的縮胺醛產(chǎn)物14，并通過對添加劑、溶劑等的篩選，能以大于92%的ee值及大于10:1的14/21產(chǎn)物比例，以良好的產(chǎn)率得到四環(huán)產(chǎn)物14。

圖 4 銥催化的關(guān)鍵反應(yīng)條件篩選

從化合物14a出發(fā)，先對吲哚環(huán)上的氮原子甲基化，接著利用Mitsunobu條件將23中的羥基轉(zhuǎn)化為保護的胺基，引入了氮原子，得到化合物24。對端烯進行雙羥化并高碘酸鈉切斷，接著Pinnick氧化成酸，再酯化得到甲酯25，肼解脫去側(cè)鏈氮上的鄰苯二甲酰保護基，原位酰胺化并Boc保護得到化合物26，內(nèi)酰胺羰基α-位烯丙基化，并脫去酰胺氮上的Boc保護基，端烯再雙羥化、高碘酸鈉切斷、硼氫化鈉還原得到化合物29，其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)由單晶予以確證。

圖 5 關(guān)鍵中間體29的合成

從化合物29出發(fā)，作者嘗試了對于七環(huán)體系的構(gòu)建，首先還是利用Mitsunobu條件將29中的羥基轉(zhuǎn)化為保護的胺基，引入氮原子，得到化合物30。接著Heck反應(yīng)引入帶有叔醇的側(cè)鏈，在MsCl、Et3N條件下發(fā)生SN2’反應(yīng)得到化合物32，肼解脫去鄰苯二甲酰保護基同時內(nèi)酰胺交換得到五元環(huán)內(nèi)酰胺化合物33，但無法進一步關(guān)環(huán)。

圖 6 對于七環(huán)體系的合成嘗試

改變策略，先從化合物30出發(fā)，首先肼解除去鄰苯二甲酰保護基，并用乙?；鶎Π坊M行保護得到化合物35，再Heck反應(yīng)、SN2’反應(yīng)得到化合物36，氫化鋁鋰還原內(nèi)酰胺，并用甲磺酰基保護得到化合物38，經(jīng)亞胺中間體發(fā)生縮胺醛化反應(yīng)，最后在三氟乙酸條件下脫去氮上Boc保護基，完成了天然產(chǎn)物communesin F的全合成，其旋光數(shù)據(jù)和分離文獻中一致。

圖 7 Communesin F的催化不對稱全合成

總結(jié)

楊玉榮課題組簡潔高效地完成了Communesin F的催化不對稱全合成，其關(guān)鍵反應(yīng)是銥催化的烯丙基化反應(yīng)/環(huán)化反應(yīng)對下方含有縮胺醛結(jié)構(gòu)的四環(huán)體系一步仿生構(gòu)建，該串聯(lián)反應(yīng)具有高度選擇性（對映選擇性、非對映選擇性，區(qū)域選擇性）和步驟經(jīng)濟性、原子經(jīng)濟性及氧化還原經(jīng)濟性的優(yōu)點。在全合成最后階段，將扭曲酰胺還原為O, N-hemiaminal，甲磺酰化伴隨亞胺離子的環(huán)化反應(yīng)得到復(fù)雜七環(huán)骨架。 整體路線非常優(yōu)雅，這對于Communesin家族其它天然產(chǎn)物的合成也具有重要的借鑒意義。