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1912年，法國化學(xué)家格利雅（Victor Grignard）因發(fā)展了有機(jī)鎂試劑及其參與的反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用而獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，有機(jī)鎂試劑也稱為格氏試劑，格氏試劑參與的反應(yīng)被稱為格氏反應(yīng)，這也許是眾多化學(xué)黨們學(xué)習(xí)的第一個(gè)經(jīng)典人名反應(yīng)。格利雅是在他的老師Barbier的工作基礎(chǔ)上發(fā)展的格氏試劑和格氏反應(yīng)，相比Barbier反應(yīng)，格氏反應(yīng)操作更簡(jiǎn)便，應(yīng)用更廣泛，是非常重要的碳碳鍵生成方法。

圖 1 格氏反應(yīng)的應(yīng)用

值得一提的是，這里還體現(xiàn)了極性翻轉(zhuǎn)的化學(xué)思想，即親電性的鹵代烷在和金屬鎂作用后，生成了親核性極強(qiáng)的格氏試劑，可以和各種常見的親電試劑如醛、酮、亞胺、酯、環(huán)氧、二氧化碳等發(fā)生反應(yīng)，應(yīng)用非常廣泛。下面將分制備方法、應(yīng)用舉例等來簡(jiǎn)要介紹格氏反應(yīng)。

一，格氏試劑的制備

1，格氏試劑的傳統(tǒng)制法也是眾多有機(jī)化學(xué)親們必須掌握的方法：鹵代烴和金屬鎂在干燥的乙醚或者四氫呋喃中制備，加熱引發(fā)，有時(shí)候需要加入碘幫助引發(fā)。這也是應(yīng)用最多的格氏試劑制備方法。

2，金屬-鹵素交換：比如說碘鎂交換，即用碘苯衍生物和異丙基格氏試劑反應(yīng)就可以制得相應(yīng)的苯基格氏試劑。

3，格氏試劑去質(zhì)子化：比如用乙基格氏試劑和乙炔反應(yīng)制得乙炔格氏試劑。這種制備方法用的相對(duì)較少。

4，有些難以制備的格氏試劑還可以通過有機(jī)鋰試劑和氯化鎂或者溴化鎂發(fā)生金屬交換制備。

格氏試劑的形成機(jī)理尚不清楚，目前大多數(shù)認(rèn)為是自由基的過程。在溶液中也不是簡(jiǎn)單的RMgX，而是幾種形式平衡共存，稱之為Schlenk平衡。

二，格氏試劑的應(yīng)用舉例

格氏試劑和醛酮反應(yīng)生成醇，在格氏反應(yīng)中，有時(shí)候也會(huì)加入CeCl₃，Ti(OiPr)₄等作為Lewis酸去活化醛酮等親電試劑，從而有助于格氏反應(yīng)的進(jìn)行。格氏試劑與環(huán)氧反應(yīng)生成延長兩個(gè)碳單位的醇，和酯、酰氯、酸酐等反應(yīng)第一步生成酮，但往往不能停留在酮，酮馬上會(huì)和格氏試劑繼續(xù)反應(yīng)生成醇。格氏試劑和腈反應(yīng)則是制備酮的有效方法，和二氧化碳反應(yīng)形成羧酸，這都是基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)的內(nèi)容，想必大家都耳熟能詳，不再贅述。需要指出的是，烯丙型的格氏試劑會(huì)和烯、炔發(fā)生ene反應(yīng)得到新的格氏試劑。格氏試劑和不飽和醛酮一般會(huì)發(fā)生1,2-加成，當(dāng)有催化量的一價(jià)銅時(shí)，則會(huì)發(fā)生1,4-加成。也可以在金屬催化下和鹵代烴發(fā)生Kumada偶聯(lián)反應(yīng)，這些都是非常重要的碳碳鍵形成反應(yīng)，有機(jī)合成反應(yīng)中經(jīng)常會(huì)遇到。

這里舉兩個(gè)復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成中的例子。2011年，北京大學(xué)化學(xué)院楊震教授在復(fù)雜天然產(chǎn)物五味子降三萜Schindilactone A 的全合成中，總共29步就有4次用到了格氏反應(yīng)，格氏反應(yīng)在碳碳鍵形成中的重要性可見一斑。

Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7195.

圖 2 Schindilactone A 的全合成

如圖所示，先甲基格氏試劑進(jìn)攻酮羰基進(jìn)而分子內(nèi)酯交換關(guān)上五元環(huán)內(nèi)酯，第二次是丁烯格氏試劑進(jìn)攻酮羰基接著分子內(nèi)酯化，后面乙烯基格氏試劑進(jìn)攻內(nèi)酯羰基，得到關(guān)鍵反應(yīng)RCM的前體，數(shù)步轉(zhuǎn)化后，得到不飽和醛，乙烯基格氏試劑化學(xué)選擇性立體選擇進(jìn)攻醛羰基得到烯丙醇，最后再經(jīng)過數(shù)步轉(zhuǎn)化完成全合成?？梢钥闯?，每一步格氏反應(yīng)都在為碳鏈的延長或者環(huán)系的構(gòu)建發(fā)揮了重要的作用。

圖 3 兩次格氏反應(yīng)構(gòu)建五元內(nèi)酯環(huán)

圖 4 格氏反應(yīng)引入Pauson-khand反應(yīng)前體的側(cè)鏈

J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10120.

2015年，楊震教授課題組在復(fù)雜天然產(chǎn)物propindilactone G的全合成中也曾多次用到格氏反應(yīng)來構(gòu)建碳碳鍵。如圖3、圖4所示，在左邊五元內(nèi)酯環(huán)的構(gòu)建中，作者就曾經(jīng)兩次用到甲基格氏試劑的反應(yīng)，首先甲基格氏試劑和醛反應(yīng)，引入第一個(gè)甲基，氧化后又和第二個(gè)甲基格氏試劑反應(yīng)，引入偕二甲基的同時(shí)也關(guān)上了內(nèi)酯環(huán)，兩步的產(chǎn)率都在80%以上。而在關(guān)鍵的Pauson-khand反應(yīng)前體的側(cè)鏈引入時(shí)，也是采用了五個(gè)碳單位的格氏試劑對(duì)七元環(huán)酮羰基的進(jìn)攻，產(chǎn)率81%。

三，手性格氏試劑

雖然格氏試劑發(fā)展較為成熟，應(yīng)用比較廣泛，但手性格氏試劑的研究卻很少，這里主要指的是手性碳直接和鎂相連的格氏試劑，這類試劑具有很強(qiáng)的手性誘導(dǎo)作用，但限制因素也很明顯，一是手性格氏試劑制備困難，二是在高溫等條件下手性格氏試劑很容發(fā)生消旋化。常用的方法是低溫下，用手性亞砜和格氏試劑交換來制備。如圖5所示，這里也推薦一篇關(guān)于手性格氏試劑的綜述，大牛Reinhard W. Hoffmann教授寫的，值得拜讀，Chem. Soc. Rev., 2003, 32, 225–230。

J. Org. Chem., 2002, 67, 7289

圖 5 手性格氏試劑的制備

總結(jié)

格氏反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中最經(jīng)典、最基本、最重要的碳碳鍵形成反應(yīng)之一，格氏試劑可以和各種常見的親電試劑如醛、酮、亞胺、酯、環(huán)氧、二氧化碳等發(fā)生反應(yīng)，應(yīng)用非常廣泛，在有機(jī)合成和藥物合成中發(fā)揮著舉足輕重的作用，是有機(jī)化學(xué)各位親們必須重點(diǎn)掌握的反應(yīng)。