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正文

具有稠合橋環(huán)骨架和多立體中心的多環(huán)萜類分子（如calidoustene、pleuromutilin和papililone A）（圖1a）因其復雜籠狀結構和顯著生物活性成為合成領域的研究熱點。與pleuromutilin二萜所具有的5/6/8三環(huán)骨架不同，papililone A（1）擁有獨特的5/6/5/5稠合橋環(huán)四環(huán)骨架和相鄰的季碳立體中心，顯著提升了分子復雜性。這些分子的精巧結構不斷激發(fā)合成化學家探索新型反應，如自由基環(huán)化、環(huán)化/重排串聯(lián)反應等，以實現(xiàn)復雜天然產(chǎn)物及其類似物的高效、簡潔合成。盡管近年來已取得一定進展，但開發(fā)普適性強、效率高的方法，以快速構建擁擠的籠狀多環(huán)體系，仍是當前合成化學領域亟待解決的關鍵挑戰(zhàn)。

Papililone A（1）是由貴州大學周康課題組于2022年從真菌Papiliomyces sp.中分離獲得的一種新型二萜類天然產(chǎn)物，具有新穎的四環(huán)骨架和良好的抗炎活性（圖1a）。從合成角度來看，其空間擁擠的籠狀多環(huán)骨架帶來了多重挑戰(zhàn)：（a）稠合的線性三奎烷結構（A-C環(huán)）與高張力的六元橋環(huán)（D環(huán)）緊密連接，形成高度剛性的籠狀骨架；（b）分子中包含六個連續(xù)的立體中心，其中包括兩個相鄰且高度擁擠的橋頭全碳季碳中心，以及一個大位阻的β-異丙基取代基，增加了化學合成的難度。此外，近期的計算研究指出，該天然產(chǎn)物的C17-甲基構型應從先前推測的α構型修正為β構型，這也進一步提升了其合成的復雜性。截至目前，papililone A的全合成尚未見報道。

圖1. 代表性稠合并橋多環(huán)萜類分子及Papililone A的首次全合成

近日，侯四化課題組利用極性-自由基串聯(lián)環(huán)化、立體選擇性1，2-加成、插烯α-醇酮重排、鈀催化烯基化/共軛加成串聯(lián)環(huán)化等關鍵反應，以9步線性最長步驟和無保護基的合成策略實現(xiàn)了(-)-papililone A的首次全合成，并修正了其C17位的立體構型。

在逆合成分析中（圖2），作者提出天然產(chǎn)物papililone A（1）及其C17差向異構體（2）可通過雙烯醇負離子過渡態(tài)TS-1經(jīng)鈀催化的酮烯基化/6-endo-trig串聯(lián)環(huán)化反應，由化合物3高效構建。該串聯(lián)反應可以一步形成兩個新的C–C鍵、兩個新的立體中心（C6和C17），并構建目標分子中關鍵的CD環(huán)系。中間體3的合成則依賴于關鍵的插烯α-醇酮重排反應與三氟甲磺?；磻鹗荚蠟棣?β-不飽和酮化合物4。該結構重組策略巧妙利用前體4中C19=O與C7–OH之間的分子內(nèi)氫鍵（C19=O···HO–C7），有效調(diào)控反應構象，從而精準控制C1→C11的遷移過程，實現(xiàn)C11位全碳季碳立體中心的立體選擇性構建。化合物4可通過匯聚式偶聯(lián)策略制備：以呋喃片段5與環(huán)丁酮6進行1,2-加成，隨后經(jīng)氧化反應得到。而化合物6則可由腈基前體7經(jīng)優(yōu)勢反應構象7a的非對映選擇性極性-自由基環(huán)化反應高效構建。

圖2. Papililone A的逆合成分析

如圖3所示，片段5和6的合成路線如下：已知炔丙醇8（一步制備）在i-PrMgCl存在下與Weinreb酰胺發(fā)生炔基化反應，以79%的收率得到炔酮9?；衔?span style="font-weight: 700; border: 0px; margin: 0px; padding: 0px;">9在Obrecht條件下（HBr/HOAc）發(fā)生溴化環(huán)化反應，以54%的收率、克級規(guī)模制備3-溴呋喃5。烷基溴10（一步制備）與甲基丙烯酸酯在Mg、CuCl和TMSCl條件下發(fā)生Michael加成，經(jīng)水解后以53%的收率得到羧酸11。最初，作者嘗試通過酰胺12（由11與吡咯烷縮合制得）的 [2+2] 環(huán)化反應構建環(huán)丁酮6。盡管該反應收率較高，但非對映選擇性較差（d.r. = 1:1.5），且主要生成不需要的非對映異構體6'。為提高立體選擇性，作者轉(zhuǎn)而采用Fleming極性-自由基環(huán)化策略，以期實現(xiàn)[2+2]環(huán)化的立體控制。經(jīng)優(yōu)化反應條件，ω-烯基腈7（由11與NH4HCO3反應制得）成功以60%的收率轉(zhuǎn)化為單一非對映異構體6，非對映選擇性高達d.r. > 20:1。該優(yōu)異的立體選擇性可能是由于β-異丙基取代基的空間位阻控制?；衔?span style="font-weight: 700; border: 0px; margin: 0px; padding: 0px;">6的結構及相對構型通過其衍生物6a的X射線單晶衍射分析得以確證。

圖3. 片段5和6的制備

如圖4所示，3-溴呋喃5經(jīng)n-BuLi處理發(fā)生鋰-鹵交換后，與5/4并環(huán)環(huán)丁酮6反應，以79%的收率得到非對映異構體混合物13/13'（d.r. = 1.1:1）。值得注意的是，引入鑭鹽LaCl?·2LiCl作為添加劑后，反應的非對映選擇性顯著提升，以77%的收率獲得單一非對映體13（d.r. > 20:1）。該反應的高立體選擇性可能歸因于LaCl?·2LiCl與酮羰基在空間位阻較小的凸面螯合，從而迫使親核試劑從更易接近的凹面進攻，從而實現(xiàn)立體控制。隨后，在氧氣、亞甲藍和光照條件下，13/13'中的呋喃結構單元發(fā)生化學選擇性氧化裂解，分別以87%和56%的收率轉(zhuǎn)化為重排前體4和4'，為后續(xù)的重排反應提供關鍵中間體。

圖4. 匯聚式策略合成5/5并環(huán)化合物

作者隨后對關鍵的插烯α-醇酮重排反應進行了系統(tǒng)研究。盡管該重排反應已應用于α,β-不飽和環(huán)酮體系，但其在含不穩(wěn)定共軛二烯酮的線性α,β-不飽和酮體系（如4）中的研究較少。初步嘗試在路易斯酸（EtAlCl?、BF?·Et?O、TMSOTf）條件下，底物4雖能完全消耗，但未能生成目標產(chǎn)物14。隨后，作者發(fā)現(xiàn)KOH/i-PrOH/DCM體系可有效促進該重排反應，以60%收率得到預期目標產(chǎn)物14（d.r. > 20:1），其結構及新形成的C11位季碳的構型（11R）通過X射線單晶衍射得以確證。DFT計算表明，該重排過程的高立體選擇性源于分子內(nèi)氫鍵（C19=O···HO–C7）與空間位阻的協(xié)同調(diào)控，使反應通過能量更低的過渡態(tài)TS-2進行，從而控制重排反應的面選擇性。相應地，前體4'（C7差向異構體）在相同條件下以66%收率（d.r. > 20:1）轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物14'（C11差向異構體），其C11季碳構型翻轉(zhuǎn)為11S，進一步驗證了該重排反應的立體化學機制的可靠性。

最后，作者嘗試傳統(tǒng)羰基縮合的合成策略，以aldol或Michael反應為關鍵步驟，構筑papililone A的高張力5/5/6三環(huán)結構（B-D環(huán)）（圖5）。然而，在不同酸性（PTSA、(PhO)?PO?H）和堿性條件（HTMP、NaH、KHMDS）下，預期的aldol或Michael反應均未發(fā)生，無法構建目標分子的多環(huán)骨架。令人高興的是，在LiHMDS與Comins試劑的反應條件下，三羰基化合物14以64%的收率轉(zhuǎn)化為烯基三氟甲磺酸酯3，成為該合成路線的關鍵突破口?；诖耍髡咿D(zhuǎn)而采用過渡金屬催化策略，即通過鈀催化的酮烯基化/6-endo-trig環(huán)化反應構建CD環(huán)，突破現(xiàn)有的合成瓶頸。盡管烯醇負離子的6-endo-trig環(huán)化（如中間體Int-1）因不利的立體電子效應而極具挑戰(zhàn)，但系統(tǒng)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)鈀催化劑對反應路徑具有決定性影響：當使用PdCl?或Pd(TFA)?與配體DIOP時，反應主要發(fā)生烯基化/質(zhì)子化過程，生成aldol型產(chǎn)物15（表1，條目1–2）；而采用Pd(MeCN)?Cl?時，可有效促進烯基化/6-endo-trig環(huán)化串聯(lián)反應，以13%收率得到籠狀四環(huán)產(chǎn)物2（d.r. > 20:1）（條目3）。該產(chǎn)物的結構與立體化學經(jīng)X射線單晶衍射得以確證。進一步降低配體用量可提升產(chǎn)物2的收率（條目4–5）。最終，在優(yōu)化條件 [Pd(MeCN)2Cl2 (10 mol%)、DPPP (8 mol%)、甲苯、140°C] 下，以45%的收率獲得2（d.r. > 20:1）。DFT計算表明，6-endo-trig環(huán)化的高非對映選擇性源于椅式過渡態(tài)TS-1比船式過渡態(tài)TS-4低3.9 kcal/mol。

圖5. 天然產(chǎn)物papililone A的全合成

化合物2的核磁共振譜圖數(shù)據(jù)與天然papililone A完全一致，證實天然產(chǎn)物papililone A的真實結構為C17-(R)構型的2，而非最初所指定的C17-(S)構型?；谏鲜龊铣陕肪€，由 (+)-10制備的(–)-papililone A（2）的圓二色譜（ECD）和旋光度均與天然樣品一致，從而確證了天然(–)-papililone A的絕對構型。

總結

侯四化團隊的這項工作不僅實現(xiàn)了papililone A的首例全合成，更展示了一種簡潔、高效的合成策略。該策略的核心在于巧妙融合多種精心設計的新型反應：通過鈀催化的烯基化/6-endo-trig環(huán)化串聯(lián)反應構建5/5/6三環(huán)骨架；借助螯合導向的插烯α-醇酮重排精準控制C11立體中心；并利用極性-自由基串聯(lián)環(huán)化構建環(huán)丁酮結構，有效調(diào)控環(huán)間連接的立體化學。此外，作者還巧妙地以呋喃前體為關鍵中間體，有效控制了共軛雙烯酮中雙鍵的幾何構型，為后續(xù)立體選擇性重排反應奠定了基礎。這一系列反應的協(xié)同應用，充分體現(xiàn)了合成設計的邏輯性與創(chuàng)新性。該合成不僅成功解決了papililone A的結構爭議，確立了其正確的構型，還為復雜多環(huán)萜類化合物的合成提供了新穎的策略與方法。這一成果也為后續(xù)相關生物活性研究和藥物開發(fā)奠定了堅實的基礎。

圖6. 天然產(chǎn)物papililone A的合成路線

上海交通大學藥學院2023級博士研究生單興錢為論文第一作者，侯四化長聘教軌副教授為論文通訊作者。

文獻詳情：

Xing-Qian Shan, Xiang Zhang, Peng-Fei Zheng, Bao-Kuan Guo, Yong-Qiang Tu, Si-Hua Hou*

Convergent Total Synthesis of Papililone A via Pd-Catalyzed Alkenylation/Cyclization Cascade.

J. Am. Chem. Soc. 2025, 10.1021/jacs.5c17278

https://doi.org/10.1021/jacs.5c17278