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吡啶骨架是藥物、材料及農(nóng)藥中出現(xiàn)頻率最高的雜環(huán)之一，其中3-鹵代吡啶因其獨(dú)特的鹵素效應(yīng)可顯著改善分子的代謝穩(wěn)定性、脂溶性和蛋白結(jié)合能力，已成為上市藥物（如尼麥角林、羅氟司特）及后續(xù)交叉偶聯(lián)的關(guān)鍵合成子（圖1a）。然而，由于吡啶環(huán)的π-親核性較低且質(zhì)子化傾向強(qiáng)，傳統(tǒng)的親電鹵化反應(yīng)要么僅能發(fā)生在富電子的吡啶環(huán)上，要么會(huì)“繞過”吡啶環(huán)，優(yōu)先發(fā)生在電子云密度更高的苯環(huán)上（圖1b）?；谏鲜鎏魬?zhàn)，研究者通常采用間接方法來實(shí)現(xiàn)吡啶間位的鹵化反應(yīng)。例如，McNally課題組利用開環(huán)的Zincke亞胺中間體實(shí)現(xiàn)了該轉(zhuǎn)化，而Studer課題組則采用了類似的去芳構(gòu)化-再芳構(gòu)化策略（圖1c）。然而，這些方法均存在合成步驟較多、反應(yīng)條件復(fù)雜等局限性。

北京大學(xué)宋頌/焦寧研究團(tuán)隊(duì)一直致力于發(fā)展高效、綠色、經(jīng)濟(jì)的鹵化方法，為藥物分子的合成修飾及先導(dǎo)藥物分子的發(fā)現(xiàn)提供新策略（Acc. Chem. Res.2024, 57, 3161），前期工作中，團(tuán)隊(duì)先后實(shí)現(xiàn)了富電子芳烴（Nat Catal.2020, 3, 107; Nat. Commun.2021, 12, 3873；CCS Chem.2020, 2, 566）、缺電子芳烴（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 13415；Chin. Chem. Lett.2025, 36, 111444）和吡啶對(duì)位的鹵化修飾（Chem.2024, 10, 628）?；谝陨瞎ぷ鞣e累，本研究利用溶劑化效應(yīng)，克服了吡啶間位鹵化在反應(yīng)活性和區(qū)域選擇性方面面臨的難題，成功實(shí)現(xiàn)了吡啶的間位選擇性鹵化修飾反應(yīng)。該方法條件簡(jiǎn)單溫和，表現(xiàn)出優(yōu)異的吡啶骨架選擇性，解決了該領(lǐng)域近百年來的重大科學(xué)難題（圖1d）。

圖1 研究背景

為攻克吸電子取代吡啶的鹵化難題，本研究選取帶有吸電子取代基的3-吡啶甲酸甲酯作為標(biāo)準(zhǔn)底物進(jìn)行反應(yīng)探索。令人欣喜的是，在二氧六環(huán)作為溶劑時(shí)，該反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)性，能夠以89%的收率獲得間位溴化產(chǎn)物。其他醚類溶劑如四氫呋喃、甲基叔丁基醚等也可實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化，但收率略低。相比之下，非醚類溶劑（如六氟異丙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亞砜、乙腈、二氯乙烷等）均無法促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。進(jìn)一步對(duì)溴源進(jìn)行篩選，確定NBS為最優(yōu)選擇。此外，路易斯酸、布朗斯特酸及路易斯堿類催化劑均不能催化該反應(yīng)。

在確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，我們對(duì)吡啶間位溴化反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估（圖2）。研究發(fā)現(xiàn)，含有酯基、氰基、硝基、三氟甲基、醛基、酮基、酰胺、磺胺及鹵素等吸電子基團(tuán)的吡啶均能良好兼容該反應(yīng)體系，以30%–81%的收率獲得相應(yīng)的間位溴化產(chǎn)物。此外，芐基、烷基、氧苯基等給電子基取代的吡啶也能有效參與反應(yīng)。雜環(huán)、芳基取代的吡啶同樣表現(xiàn)良好，可獲得中等至優(yōu)良的收率。對(duì)于2位或4位取代吡啶，反應(yīng)進(jìn)一步生成雙溴化產(chǎn)物；而2位吸電子基取代吡啶的反應(yīng)性則相對(duì)較低。多取代吡啶亦展現(xiàn)出良好的反應(yīng)兼容性。該策略還可拓展至喹啉、異喹啉和苯并喹啉等其他氮雜芳烴。通過調(diào)整醚類溶劑，該反應(yīng)體系還可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)吡啶間位選擇性碘化與氯化反應(yīng)。

基于上述結(jié)果，我們將該方法應(yīng)用于多種藥物及功能分子的后期修飾中，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)煙酸酯衍生物、中樞興奮藥尼可剎米、溴吡斯的明前體、血脂調(diào)節(jié)藥依托貝特、抗心絞痛藥物尼可地爾、腎上腺皮質(zhì)激素美替拉酮、殺菌劑喹氧靈、抗基底細(xì)胞癌藥物維莫德吉以及材料分子TmPyPB的鹵化修飾。這些復(fù)雜分子中所含的酯基、酰胺、醚、酮等官能團(tuán)在反應(yīng)中均表現(xiàn)出良好的兼容性。上述結(jié)果充分證明，本方法在復(fù)雜分子的后期修飾中具有廣泛的應(yīng)用潛力，為藥物研發(fā)提供了一條新穎有效的途徑。

圖2 吡啶間位鹵化反應(yīng)的底物范圍

需要突出強(qiáng)調(diào)的是，本方法在保持高反應(yīng)活性的基礎(chǔ)上，成功解決了吡啶環(huán)相對(duì)于富電子芳環(huán)的選擇性鹵化這一關(guān)鍵挑戰(zhàn)（圖3）。在3-苯氧基吡啶、3-萘基吡啶、依托貝特、喹氧靈以及維莫德吉等同時(shí)含有富電子芳環(huán)與吡啶環(huán)的分子中，現(xiàn)有鹵化體系如強(qiáng)質(zhì)子酸體系（m-NBSA/HFIP, TfOH）、路易斯酸催化體系（AuCl3）以及路易斯堿催化體系（Trip-SMe）由于固有的電子效應(yīng)傾向，主要生成芳環(huán)鹵代產(chǎn)物。本方法則展現(xiàn)出獨(dú)特的位點(diǎn)專一性，能夠完全抑制富電子芳環(huán)的競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)吡啶環(huán)的間位鹵化，并獲得單一產(chǎn)物。

圖3 已知方法與本方法的選擇性對(duì)比

作為重要的合成子，間位鹵代吡啶能夠高效構(gòu)筑更為復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)（圖4）。以其為起始原料，我們通過偶聯(lián)反應(yīng)成功實(shí)現(xiàn)了烷基化、烯基化、炔基化及膦?；浞终宫F(xiàn)了其在復(fù)雜結(jié)構(gòu)構(gòu)建中的關(guān)鍵作用。尤為值得一提的是，在克級(jí)規(guī)模放大實(shí)驗(yàn)中，該反應(yīng)完成后無需柱色譜純化，僅通過濃縮、石油醚洗滌與過濾，便能以71%的收率獲得產(chǎn)物，凸顯了其良好的實(shí)用性與可放大性。此外，該溴化反應(yīng)還可與Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)串聯(lián)，無需分離鹵代中間體，即可一步實(shí)現(xiàn)吡啶間位的直接芳基化。最后，我們還將該方法應(yīng)用于藥物尼麥角林的合成：從底物88出發(fā)，經(jīng)酯化反應(yīng)得到中間體89，隨后在本體系條件下高選擇性地實(shí)現(xiàn)了吡啶環(huán)的間位溴化，高效構(gòu)筑了尼麥角林分子。

圖4 間位鹵代吡啶產(chǎn)物的應(yīng)用

為闡明反應(yīng)機(jī)理，該研究開展了一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)（圖5）。初步的鹵源篩選排除了溴單質(zhì)或親核溴源（如NaBr、TBAB）作為活性溴物種的可能，黑暗實(shí)驗(yàn)則排除了光促反應(yīng)路徑。自由基捕獲實(shí)驗(yàn)（TEMPO抑制、1,1-二苯基乙烯溴化）揭示了反應(yīng)經(jīng)歷自由基過程，且吡啶的存在是產(chǎn)生溴自由基的必要條件。底物結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究表明，吡啶氮原子是反應(yīng)發(fā)生的必備位點(diǎn)：其質(zhì)子化或2,6-位取代均導(dǎo)致反應(yīng)完全抑制，而苯甲酸甲酯類似物也無反應(yīng)活性。異喹啉S49與NBS反應(yīng)意外生成胺化產(chǎn)物95，進(jìn)一步暗示胺化類似物可能為反應(yīng)的中間體。13C-NMR研究顯示吡啶及醚類溶劑的加入均使NBS分子中羰基碳信號(hào)明顯低場(chǎng)位移，而琥珀酰亞胺羰基信號(hào)保持不變，證實(shí)二者作為路易斯堿分別與NBS的溴原子發(fā)生相互作用，共同促進(jìn)溴-氮鍵均裂產(chǎn)生溴自由基，從而驅(qū)動(dòng)了整個(gè)自由基鹵化過程。

圖5 機(jī)理實(shí)驗(yàn)

與上海大學(xué)酈鑫耀教授合作通過DFT計(jì)算研究了二氧六環(huán)中吡啶C-3位鹵代反應(yīng)的機(jī)理（圖6）。鹵代試劑受熱產(chǎn)生不穩(wěn)定的Br?和Br?，兩者均可被吡啶和二氧六環(huán)穩(wěn)定化。反應(yīng)始于吡啶與NBS形成復(fù)合物，并生成關(guān)鍵的吡啶-溴自由基中間體，然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成Py-Br-NS（C）中間體，其結(jié)構(gòu)得到HRMS驗(yàn)證。緊接著溴自由基加成到該中間體，傾向于進(jìn)攻C-3位。最后去質(zhì)子化步驟有兩條路徑，其中涉及溴離子參與的路徑能壘最低，反應(yīng)路徑最優(yōu)，最終芳構(gòu)化得到溴化產(chǎn)物。前線軌道分析表明，關(guān)鍵中間體Py-Br-NS（C）的HOMO與溴自由基的SOMO能差小，從而解釋了其高反應(yīng)活性。

圖6 DFT計(jì)算

總結(jié)

綜上所述，該團(tuán)隊(duì)利用廉價(jià)醚類溶劑的溶劑化效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了直接的吡啶間位選擇性鹵化反應(yīng)。本方法條件簡(jiǎn)單溫和，能夠兼容各種吸電子取代基并表現(xiàn)出優(yōu)異的吡啶骨架選擇性，解決了這一領(lǐng)域近百年以來的重大科學(xué)難題。機(jī)理實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)經(jīng)歷自由基過程，“醚溶劑-吡啶-鹵源”的協(xié)同活化是反應(yīng)的關(guān)鍵，1-鹵-2-胺二氫吡啶可能是反應(yīng)的中間體。

宋頌研究員和焦寧教授為本文的共同通訊作者，北京大學(xué)藥學(xué)院博士后李超，上海大學(xué)酈鑫耀教授和北京大學(xué)藥學(xué)院六年制學(xué)生李佳星為本論文的共同第一作者。北京大學(xué)藥學(xué)院六年制學(xué)生王之行，歐陽敦煌為共同作者。北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一通訊單位，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與衰老性重大疾病北京研究中心為共同通訊單位。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北大醫(yī)學(xué)頂尖學(xué)科及學(xué)科群發(fā)展專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。

文獻(xiàn)詳情：

Li, C., Li, X., Li, J. et al. Direct regioselective C-3 halogenation of pyridines. Nat. Synth (2025).