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至今，N-雜芳烴與芳烴之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在構(gòu)建芳基取代的芳香氮雜環(huán)方面已得到了長(zhǎng)足發(fā)展（圖1a）。然而，通過(guò)N-雜芳烴與芳烴的直接還原交叉偶聯(lián)構(gòu)建C(sp3)–C(sp3)鍵，仍是合成化學(xué)中一個(gè)有待探索的“荒島”。這一挑戰(zhàn)主要源于兩方面原因：一方面，（雜）芳香體系具有較高的熱力學(xué)穩(wěn)定性與反應(yīng)動(dòng)力學(xué)惰性，難以活化；另一方面，這兩類底物缺乏有效的反應(yīng)位點(diǎn)，使得偶聯(lián)過(guò)程的區(qū)域選擇性難以控制（圖1b）。值得關(guān)注的是，這一研究方向與“逃離平面化學(xué)”的理念相契合。該理念旨在將平面（雜）芳烴（如苯、吡啶和喹啉）轉(zhuǎn)化為其飽和類似物，因?yàn)樘岣遱p3雜化碳的比例不僅有助于提升候選藥物的臨床成功率，還能賦予材料相較于平面生物電子等排體以新穎性能。因此，克服上述挑戰(zhàn)不僅有望建立全新的反應(yīng)范式，也將為多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展開(kāi)辟嶄新路徑。以2-環(huán)己基環(huán)胺類化合物為例，其在藥物研發(fā)（如CB1大麻素受體激動(dòng)劑、σ-1R拮抗劑）、農(nóng)用化學(xué)品以及長(zhǎng)操作時(shí)間功能樹(shù)脂固化劑等領(lǐng)域展現(xiàn)出重要的應(yīng)用價(jià)值（圖1c）。 

華南理工大學(xué)張珉教授團(tuán)隊(duì)近年一直致力于不飽和含氮芳烴（氮雜芳烴和硝基芳烴）還原中間體的定向轉(zhuǎn)化研究（Selected examples：(1) Acc. Chem. Res.,2024, 57, 795；(2) JACS, 2025, 147, 6572; (3) JACS, 2025, 147, jacs.5c16945; (4) ACIE, 2025, 64, e202505060; (5) ACIE, 2025, 64, e202516510; (6) CCS Chem.,2024, 6, 342; (7) JACS, 2024, 146, 31647；(8) JACS, 2024, 146, 11289; (9) JACS, 2023, 145, 17329; (10) JACS,2023, 145, 10967; (11) ACIE, 2023, 62, e202303007; (12) ACIE,2017, 56, 14232; (13) Nat. Commun., 2022, 13, 2393.）。針對(duì)上述現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)，該團(tuán)隊(duì)提出了一種電化學(xué)介導(dǎo)的合成策略，在室溫條件下利用無(wú)隔膜電解池，首次實(shí)現(xiàn)了N-雜芳烴α-位與芳基羧酸衍生物對(duì)位之間的選擇性還原交叉偶聯(lián)（圖1d）。該方法無(wú)需過(guò)渡金屬催化劑與高壓氫氣，兼具操作簡(jiǎn)便、底物適用范圍廣以及優(yōu)異的區(qū)域與化學(xué)選擇性等優(yōu)勢(shì)，為2-環(huán)己基環(huán)胺類化合物的綠色高效合成提供了全新途徑。相關(guān)研究成果以“Selective Electroreductive Cross-Coupling of N-Heteroarenes and Aryl Carboxylic Derivatives”為題發(fā)表于《Journal of the American Chemical Society》，為惰性（雜）芳烴資源的高值化轉(zhuǎn)化及串聯(lián)反應(yīng)設(shè)計(jì)奠定了重要基礎(chǔ)。

圖1. C (sp2)-C (sp2) 與 C (sp3)-C (sp3) 鍵構(gòu)建策略對(duì)比及目標(biāo)分子應(yīng)用

該研究團(tuán)隊(duì)以2-甲基喹啉（A₁）與苯甲酸乙酯（B₁）的模型偶聯(lián)反應(yīng)為基準(zhǔn)底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化，最終確定最優(yōu)體系為：在未分隔電解池中，以鋅片為陽(yáng)極、鋁片為陰極，N-甲基吡咯烷酮（NMP）為溶劑，四丁基碘化銨（n-Bu?NI）為電解質(zhì)，于室溫下施加8 mA恒定電流連續(xù)反應(yīng)10小時(shí)。

研究進(jìn)一步考察了該新合成反應(yīng)對(duì)底物適用性。如圖2所示，多種不同取代模式的喹啉衍生物均能順利參與轉(zhuǎn)化，以38%–78%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)產(chǎn)物（C₁–C₂₅）。甲基、醚基、三氟甲基、氟原子、酯基等一系列官能團(tuán)均表現(xiàn)出良好的耐受性。值得注意的是，由于能形成更穩(wěn)定的自由基中間體，2-烷基取代喹啉的產(chǎn)率普遍高于2-位無(wú)取代的喹啉。此外，苯并喹啉、喹喔啉、萘啶、噻吩并吡啶、吲哚等多種稠環(huán)N-雜芳烴（C₂₆–C₃₁）也能高效參與反應(yīng)，并均顯示出專一的C2位區(qū)域選擇性，其中產(chǎn)物C₃₁的結(jié)構(gòu)經(jīng)單晶X射線衍射確證。

圖2：底物拓展

在羧酸衍生物底物范圍方面，芳基酯、內(nèi)酯、腈類及酰胺類化合物（C₃₂–C₃₈）均能兼容，以中等至良好的產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物。多環(huán)芳烴同樣可作為有效的偶聯(lián)試劑（C₃₉），展現(xiàn)出該方法良好的拓展?jié)摿?。值得指出的是，該策略成功?shí)現(xiàn)了4-甲基苯甲酸乙酯與2-甲基喹啉的偶聯(lián)，構(gòu)建了含有兩個(gè)連續(xù)季碳中心的產(chǎn)物（C₃₂；圖2），此類結(jié)構(gòu)單元通過(guò)傳統(tǒng)方法通常難以合成，從而凸顯了本方法在合成復(fù)雜三維分子骨架方面的獨(dú)特價(jià)值。

圖3：機(jī)理探究及可能的反應(yīng)機(jī)理

該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)合自由基捕獲、氘代標(biāo)記、循環(huán)伏安測(cè)試與DFT理論計(jì)算，對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)闡釋，主要過(guò)程歸納如下（圖3）：（1） 自由基中間體的驗(yàn)證：在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑后，反應(yīng)被顯著抑制，并成功檢測(cè)到相應(yīng)的自由基捕獲加合物；進(jìn)一步通過(guò)“自由基鐘”實(shí)驗(yàn)，證實(shí)反應(yīng)過(guò)程中存在喹啉α-位碳自由基中間體（圖3a）。（2）氫來(lái)源的確認(rèn)：氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)中還原所需的氫原子主要來(lái)源于反應(yīng)體系中的水分子，而非溶劑或電解質(zhì)（圖3b）。（3）電極的作用：研究揭示了未分隔電解池的關(guān)鍵作用。鋅陽(yáng)極作為犧牲劑，其產(chǎn)生的鋅離子對(duì)于環(huán)己-1,4-二烯關(guān)鍵中間體的生成至關(guān)重要；而在分隔電解池中，反應(yīng)無(wú)法得到最終產(chǎn)物，僅停留在偶聯(lián)加合物階段（圖3c）。（4）反應(yīng)路徑的提出：在陰極還原過(guò)程中，經(jīng)鋅離子活化的N-雜芳烴與芳基羧酸衍生物同步被還原，生成兩種不同的自由基物種。二者經(jīng)自由基-自由基交叉偶聯(lián)，形成烯基加合物int-3；該中間體隨后經(jīng)歷一個(gè)六電子還原與重排過(guò)程，最終轉(zhuǎn)化為目標(biāo)2-環(huán)己基環(huán)胺產(chǎn)物（圖3d）。

圖4：DFT計(jì)算的勢(shì)能面

圖5：合成應(yīng)用拓展

此外，DFT計(jì)算從能量角度佐證了上述路徑的合理性，表明反應(yīng)傾向于優(yōu)先還原中間體int-3分子中1,2-二氫喹啉單元的雙鍵，該過(guò)程在熱力學(xué)上比先還原環(huán)己1，4-二烯基的雙鍵更為有利（圖4）。

該電化學(xué)合成策略在復(fù)雜功能分子的后期修飾中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力。如圖5a所示，多種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的底物，包括雌二醇苯甲酸酯、多種藥物衍生酯以及具有生物活性的N-雜芳烴（C₄₃–C₄₆），均能順利參與反應(yīng)，證明了該方法對(duì)敏感官能團(tuán)和復(fù)雜分子骨架的良好兼容性。此外，所得產(chǎn)物中的環(huán)己基胺骨架可進(jìn)行多樣化的衍生轉(zhuǎn)化（圖5b），例如：將酯基水解以制備可用于肽合成的非天然氨基酸（C₄₇）；在α-位進(jìn)行溴化得到可進(jìn)一步官能團(tuán)化的溴代產(chǎn)物（C₄₈）；或?qū)Ⅴセ€原為叔醇（C₄₉），亦可與格氏試劑反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)多樣的另一類叔醇衍生物（C₅₀）。這些轉(zhuǎn)化為核心產(chǎn)物提供了豐富的后續(xù)修飾路徑，為其在藥物化學(xué)和材料科學(xué)中的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

文獻(xiàn)詳情：

Xinyu Chen, Maorui Wang, Huanfeng Jiang, Pierre. H. Dixneuf, and Min Zhang*. Selective Electroreductive Cross-Coupling of N-Heteroarenes and Aryl Carboxylic Derivatives. J. Am. Chem. Soc., 2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c16945

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