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單萜類吲哚生物堿由于其多樣性的結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性而備受有機(jī)化學(xué)家和生物學(xué)家關(guān)注，如圖1所示，就是四個(gè)代表性的吲哚生物堿。其結(jié)構(gòu)不同之處在于(-)-Goniomitine和其它三個(gè)分子相比，C21位縮醛胺結(jié)構(gòu)的不同以及C7位殘留的2-羥基乙基取代基。

這些化合物可能的生源轉(zhuǎn)化途徑是：(+)-vincadifformine 先氧化再水解接著脫去酯基得到四環(huán)中間體，碎裂化反應(yīng)得到吲哚2-位2C單位連接的帶有環(huán)狀亞胺的色醇化合物。如圖2B所示，當(dāng)吲哚3-位為氫時(shí)，可以經(jīng)由傅克反應(yīng)形成碳碳鍵，而當(dāng)吲哚3-位不是氫時(shí)，吲哚氮進(jìn)攻亞胺形成碳氮鍵。基于生源合成假設(shè)，要合成這些天然產(chǎn)物，關(guān)鍵是合成亞胺中間體5, 5可以由化合物8發(fā)生形式上的反馬氏氫胺化反應(yīng)得到，而8可以由吲哚酮化合物9在3-位發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在羰基α-位不對(duì)稱烷基化反應(yīng)合成。

鈀催化的羰基α-位不對(duì)稱烷基化反應(yīng)是Stoltz課題組一直在研究的內(nèi)容，也是他們課題組的拿手好戲?？焖俸铣苫衔?3以后，就是通過條件篩選，對(duì)于羰基α-位不對(duì)稱烷基化反應(yīng)的嘗試，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)吲哚3-位為溴時(shí)，在5 mol%的鈀催化劑Pd2(pmdba)3和L1配體作用下，叔丁基甲基醚TBME作溶劑，可以83%的收率和96%的ee值得到相應(yīng)的產(chǎn)物14。

拿到化合物14以后，就是嘗試通過過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)在吲哚的3-位引入烷基側(cè)鏈，當(dāng)在Suzuki反應(yīng)條件下時(shí)，只以50%的收率得到了目標(biāo)產(chǎn)物14a和其中雙鍵移位的產(chǎn)物，選用Negishi交叉偶聯(lián)，14b和鋅試劑15發(fā)生反應(yīng)，能以98%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物16。

從化合物16出發(fā)，先在鋯催化劑作用下發(fā)生反馬氏的氫胺化反應(yīng)得到17，接著氫化鋁鋰還原酯基到一級(jí)羥基同時(shí)還原胺化得到目標(biāo)分子(-)-Goniomitine。 

而從重要中間體14c出發(fā)，經(jīng)由文獻(xiàn)中報(bào)道的方法，分別經(jīng)6步和4步就可以完成(+)Aspidospermidine和 (-)-Quebrachamine的形式不對(duì)稱全合成。

如圖6所示，從化合物14出發(fā)，經(jīng)硼氫化氧化、DMP氧化得到醛化合物18，還原胺化得到化合物13，酸性條件下經(jīng)半胺醛開環(huán)/醛胺縮合成亞胺/傅克反應(yīng)得到四環(huán)化合物11，再經(jīng)由取代、傅克反應(yīng)成環(huán)，最后還原亞胺得到天然產(chǎn)物Aspidospermidine。

從化合物18出發(fā)，如圖7所示，先和氯乙酰氯反應(yīng)形成酰胺化合物14，光照條件下經(jīng)自由基反應(yīng)關(guān)環(huán)成化合物17，氫化鋁鋰還原酰胺到胺得到目標(biāo)分子(-)-Quebrachamine。

總結(jié)

B.M.Stoltz課題組利用自己發(fā)展的鈀催化烯丙基烷基化反應(yīng)高效構(gòu)建了吲哚酮中的季碳，并以此為關(guān)鍵步驟簡(jiǎn)潔高效地完成了單萜吲哚生物堿(-)-Goniomitine的全合成, 同時(shí)完成了另外兩個(gè)生物堿(+ )-Aspidospermidine和 (-)-Quebrachamine的形式不對(duì)稱合成，都在10步以內(nèi)，這為其它單萜吲哚生物堿的合成具有重要的借鑒意義。