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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

2008年，Rank團隊從生長在加拉帕戈斯群島的Aspergillus novofumigatus真菌培養(yǎng)物中分離出Novofumigatonin（1）（Scheme 1）。Novofumigatonin是3,5-dimethylorsenillic acid（DMOA）-萜類次級代謝物中結構最為復雜且高度氧化的成員之一。通過一系列CRISPR-Cas9基因刪除和分離實驗，闡明了1的生物合成途徑，最終鑒定出一條通向這種不尋常雜環(huán)結構的氧化生物合成途徑。1中的7/6/5/6/5/5六環(huán)骨架及其獨特的嵌入式鄰內酯和內酯-縮醛籠狀結構，引起了化學家們的研究興趣。鄰酯和鄰內酯是天然產物中較為罕見的結構單元，除鄰甲酸酯和鄰乙酸酯外，在小分子化合物中尤為稀少。這類結構通常被認為穩(wěn)定性較差，且易受酸性條件影響。在化合物1中，其他可能具有反應活性的基團還包括α,β-不飽和ε-內酯和醛基。近日，Erick M. Carreira團隊首次報道了一種(?)-Novofumigatonin的對映選擇性全合成，該合成策略的核心在于兩個片段的高效偶聯(lián)反應，即新戊基有機鋰試劑對高度位阻酮的加成反應。該方法的另一顯著特征在于，通過精心設計的反應步驟，可將高度官能團化的羥基-羰基-內酯-酸前體成功轉化為目標分子中具有二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷結構的鄰內酯-縮醛四環(huán)核心骨架。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者進行了逆合成分析（Scheme 2）。通過拆解其鄰內酯和內酯-縮醛結構得到羥基-羰基-酸-γ-內酯2。同時，1與2的合成轉化僅涉及一當量水的差異：2 → 1 + H₂O。然而，這種看似簡單的分析掩蓋了從羥基-羰基-酸-γ-內酯2出發(fā)，經(jīng)由IV至V（Scheme 2, bottom）的多條反應路徑和中間體的復雜性，最終構建二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷結構，并引入鄰內酯和內酯-縮醛官能團。該分子所包含的羥基、羰基、羧酸和內酯等多官能團體系，需要通過系列縮合反應實現(xiàn)轉化，這要求合成路線必須精準調控眾多活性中間體（Scheme 2, bottom）。要實現(xiàn)該天然產物的成功合成，關鍵在于把握鄰內酯-縮醛結構引入的時機。后續(xù)反應步驟必須與這一系列不穩(wěn)定的官能團保持兼容性。

在逆合成分析中，另一個關鍵策略是對化合物2進行C9/C11-鍵的斷裂，從而得到砌塊I和砌塊II（Scheme 2）。這種方法具有顯著優(yōu)勢，因為通過近似等量的兩個片段的匯聚式偶聯(lián)反應即可實現(xiàn)高效合成。同時，在縮合反應前保持II中羥基、羰基和羧基的穩(wěn)定性是該合成面臨的另一重大挑戰(zhàn)。基于上述討論，作者選擇了烯烴衍生物III作為關鍵中間體，該結構可通過氧化反應可精準轉化為目標官能團。因此，作者設想了一種以碘化物3作為新戊基有機金屬物種的前體，進而與香芹酮衍生的酮類化合物進行偶聯(lián)反應。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊3的合成（Scheme 3A）。以2-氧代環(huán)戊羧酸乙酯（4）為底物，在H₂/[(cymene)RuCl₂]₂/(R)-BINAP條件下進行對映選擇性Noyori還原反應，可以96%的收率得到二級醇中間體5，ee為94%。中間體5在LiN(i-Pr)₂/THF/MeI條件下進行Fra?ter?Seebach烷基化反應（收率為86%），并在POCl₃/py條件下進行消除反應，生成烯烴中間體6，收率為66%。中間體6在CuI/t-BuO₂H/NaHCO₃條件下進行烯丙基氧化反應，生成烯酮中間體7，收率為68%。中間體7在CuI/MeLi條件下進行共軛加成，并用甲基丙烯醛捕獲，可以48%的收率生成醛醇中間體。醛醇中間體在t-BuMe₂SiOTf/2,6-二甲基吡啶條件下進行二級醇的硅基化反應，可以92%的收率得到中間體8。中間體8在KN(SiMe₃)₂/Comins’試劑條件下進行反應（收率為91%），并在[(dppf)PdCl₂]/Et₃SiH條件下進行還原反應，生成烯烴中間體9（收率為97%）。中間體9在LiAlH₄/Et₂O條件下進行還原反應（收率為90%），并在Ph₃P/咪唑/I₂條件下進行碘化反應，生成碘化中間體3（收率為86%）。

砌塊10的合成（Scheme 3B）。以(R)-(?)-香芹酮與HCO₂E為底物，在NaH/EtOH條件下進行縮合反應，隨后與與丙烯腈在DBU條件下進行Michael加成反應，可以兩步31%的總收率得到腈中間體11。中間體11在(CH₂OH)₂/HC(OMe)₃/p-TsOH·H₂O條件下進行醛基的保護，可以64%的收率得到烯酮中間體12。中間體12在Li(s-Bu)₃BH/THF條件下進行還原以及非對映選擇性質子化反應，生成差向異構體混合物，其可通過硅膠柱分離，以78%的收率得到單一異構體中間體10。

砌塊16的合成（Scheme 3C）。砌塊3與砌塊10在t-BuLi/LaCl₃·2LiCl條件下進行反應，可以71%的收率得到三級醇中間體13，作為單一非對映異構體。中間體13在O₃/CH₂Cl₂?MeOH?py條件下進行臭氧分解，并在Me₂S條件下進行還原反應，生成半縮醛中間體14，其在(n-Pr)₄NRuO₄/NMO條件下進行Ley?Griffith氧化反應，可以兩步44%的總收率生成內酯-縮醛中間體15，作為單一非對映異構體。中間體15在(n-Pr)₄NOH/PhI(OAc)₂/RuCl₃·xH₂O條件下進行進一步的氧化反應，生成中間體16，其在HF·py條件下脫去TBS保護基，可以兩步38%的收率得到半縮醛中間體17。然而，在嘗試各種酸促進的縮合反應中，中間體17均未能生成目標內酯中間體18。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作為一種替代Br?nsted或Lewis酸引發(fā)的不受控活化模式的方法，作者探索了實現(xiàn)位點選擇性和化學選擇性活化的策略。通過分析各種潛在的陽離子中間體，作者重點關注了羰基氧鎓離子19（Scheme 4）。陽離子19與糖基化方法中生成的羰基氧鎓離子具有相似性，其規(guī)定了可活化的離去基團。在該體系中使用此類基團需滿足三個條件：位點選擇性引入、在后續(xù)合成步驟中保持穩(wěn)定性，以及化學選擇性活化?；谏鲜龅挠懻?，作者選擇了硫縮醛衍生物20，其活化模式為：20→19→21→22。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的總結，作者對(?)-Novofumigatonin的全合成進行了后續(xù)的研究（Scheme 5）。中間體16在Ph₂S₂/Me₃P/py條件下進行反應，生成中間體23。若從中間體15為底物，也可兩步68%的總收率生成硫酯中間體23。通過對反應條件的大量嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體23在KN(SiMe₃)₂/PhSH/THF條件下進行反應，可以44%的收率得到硫縮醛中間體24，dr為1.5:1。中間體24在LaCl₃·2LiCl/THF/MeLi條件下進行反應，生成三級醇中間體，收率為88%。三級醇中間體在(n-Bu)₄NF/EtOAc條件下進行二級醇的脫保護，生成中間體25，收率為86%。在優(yōu)化條件下，中間體25在NBS/DTBMP條件下進行反應，生成關鍵的中間體26，收率為37%。中間體26在Ghaffar?Parkins催化下進行酰胺化反應，生成酰胺中間體27，收率為95%。中間體27在三氯異氰尿酸（TCCA）/LiOBz條件下進行反應，生成內酯中間體28，收率為61%。中間體28在(PhSeO)₂O條件下進行去飽和反應，生成α,β-不飽和ε-內酯中間體29。然而，中間體29在HCO₂H條件下反應，僅生成微量的目標化合物1，主要生成化合物30（收率為44%）。通過對反應條件的嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體29在DDQ條件下進行反應，從而生成(?)-Novofumigatonin（1），收率為50%?；衔?/span>1的分析數(shù)據(jù)（¹H NMR、¹³C NMR、HRMS、IR、[α]_D）與分離物質的報告數(shù)據(jù)一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Erick M. Carreira團隊首次報道了一種(?)-Novofumigatonin的對映選擇性全合成。通過強效陰離子片段偶聯(lián)反應以及一系列氧化轉化，從而高效構建了天然產物1中的高度氧化骨架。通過一系列與新型硫介導的鄰位內酯形成的串聯(lián)反應，最終實現(xiàn)了該天然產物獨特復雜雜環(huán)籠狀結構的構建。同時，作者報道了一類氧化型DMOA-半萜類化合物的合成策略，并以迄今分離得到的高度氧化成員之一為例加以說明。這項研究為合成其他含有嵌入式鄰內酯的復雜天然產物提供了切入點。