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氮雜環(huán)是有機化學和藥物化學中不可或缺的結構單元。在這些結構單元中，γ-內酰胺在天然產(chǎn)物和藥物中廣泛存在，并具有多種生物活性（Scheme 1A）。盡管人們已經(jīng)付出了巨大努力來開發(fā)高效且選擇性的方法來構建此類結構單元，但γ-內酰胺的對映選擇性合成仍然無疑具有挑戰(zhàn)性。近年來，一系列直接引入手性中心的不對稱方法已被開發(fā)出來（Scheme 1B）。代表性例子包括手性選擇性原子轉移自由基環(huán)化、手性選擇性分子內C?H酰胺化、不飽和內酰胺的氫化以及烯烴的手性選擇性羰基化環(huán)化。然而，這些方法主要基于分子內過程，需要在底物中預先引入多個官能團，從而在一定程度上降低了原子經(jīng)濟性和成本效益。這使得難以實現(xiàn)手性內酰胺骨架的復雜性和多樣性。過去十年間，烯烴1,2-官能團化已成為直接合成γ-內酰胺的強大創(chuàng)新策略。該方法采用易于獲得的2-鹵代酰胺作為雙官能團試劑，兼具操作簡便性和合成效率（Scheme 1B）。然而，快速的分子內環(huán)化反應在動力學上對手性控制提出了重大挑戰(zhàn)，使得不對稱合成在當前階段難以實現(xiàn)，因此需要開發(fā)新的催化體系來實現(xiàn)這種手性選擇性轉化。針對這一挑戰(zhàn)，中南大學陽華課題組受前期工作（ACS Catal. 2025, 15, 4384–4393；ACS Catal. 2024, 14, 3725–3732；Org. Lett.2024, 26, 8762–8767；Org. Lett.2022, 24, 5407–5411；Org. Lett.2022, 24, 924–928）啟發(fā)，利用可見光誘導的鈀催化策略，通過1,3-二烯與2-溴酰胺的對映選擇性環(huán)化反應，實現(xiàn)了γ-內酰胺的不對稱合成，該方法可實現(xiàn)良好的區(qū)域選擇性和對映選擇性（Scheme 1C）。

首先，作者以N-芐基-2-溴乙酰胺（1a），1-苯基-1,3-丁二烯（2a）作為模型反應底物進行了相關反應條件的篩選（Table 1），當以Pd(PPh₃)₄（10 mol%）作為催化劑，S-tol-BINAP（15 mol%）作為配體，K₂CO₃（2.0 equiv）作為堿，Toluene（1.5 mL）為溶劑，在30 W 450 nm LED照射下，5 ℃反應48小時后，可以65%的分離產(chǎn)率，91:9的er獲得了相應手性γ-內酰胺產(chǎn)物3（Table 1, entry 11）?？刂茖嶒灡砻?，鈀催化劑、配體、堿和光照對該過程均至關重要（Table 1, entry 12-15）。

在獲得上述最優(yōu)反應條件后，作者對1,3-二烯的適應性進行了考察（Scheme 2）。結果表明，一系列吸電子、供電子基團取代的1-芳基-1,3-二烯均能有效參與該反應。此外，芳雜環(huán)取代的1,3-二烯，也是該轉化反應的合適底物。值得注意的是，脂肪族1,3-二烯和缺電子1,3-二烯也能夠進行此轉化，然而產(chǎn)物的收率以及對映選擇性相對較低。大宗化學品1,3-丁二烯和其他常見脂肪族1,3-二烯，如2,3-二甲基丁二烯2w和環(huán)己二烯2x不太適用于該體系，表現(xiàn)出較差的對映選擇性。

緊接著，作者進一步考察了2-溴酰胺的適用范圍（Scheme 3）。結果表明，一系列帶有不同電子效應取代基（包括甲氧基、甲基、氟、氯和酯基等）的N-芐基-2-溴乙酰胺化合物，均顯示出良好的反應性及對映選擇性。將 N-芐基-2-溴乙酰胺化合物的苯環(huán)替換為萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)也是可行的。值得注意的是，當?shù)由蠋в休^大位阻取代基如環(huán)己基時反應效果較差，收率較低。特別地，對于N-叔丁基取代的2-溴乙酰胺，幾乎監(jiān)測不到目標產(chǎn)物。此外，氨基酸衍生的2-溴酰胺也順利反應。值得強調的是，2-溴乙酰胺氮原子上的取代基對該反應至關重要，在測試無取代基或吸電子取代基的底物時，幾乎無法檢測到目標產(chǎn)物。此外，使用3-溴丙酰胺（1y）也未能成功實現(xiàn)手性六元內酰胺的構建。

隨后，作者開展了反應應用研究及機理實驗（Scheme 4）。γ-內酰胺3在氫化鋁鋰（LiAlH₄）的還原下，可以75%的產(chǎn)率獲得相應手性吡咯烷產(chǎn)物，對映選擇性可以很好的保留；隨后作者對γ-內酰胺3結構中雙鍵分別進行了還原、異構化反應，也可以很好地保留其對映選擇性，展現(xiàn)了該方法良好的應用前景。自由基捕獲實驗和自由基鐘實驗表明反應可能經(jīng)歷自由基途徑；開/關燈實驗一定程度上排除了自由基鏈式反應的可能性；當使用S-tol-BINAP作為手性配體時，吸收光譜中觀察到明顯的紅移現(xiàn)象，這表明Pd/S-tol-BINAP復合物在藍光區(qū)域具有增強的光吸收能力。基于以上實驗結果和已有的報道，作者提出了可能的反應機理。首先，光激發(fā)的LnPd⁰通過單電子轉移（SET）還原N-芐基-2-溴乙酰胺1a，生成雜化烷基鈀自由基物種A，自由基A加成至1,3-二烯2a的末端位置，生成相應的雜化烯丙基鈀自由基復合物B，隨后通過自由基重組形成π-烯丙基鈀復合物C。最后，在堿存在下，π-烯丙基鈀復合物C進行分子內區(qū)域選擇性和立體選擇性的親核取代反應，生成手性γ-內酰胺3并再生鈀催化劑。

（圖片來源：Org. Lett.）

總之，中南大學陽華/陳凱課題組開發(fā)了一種光誘導鈀催化1,3-二烯與2-溴酰胺的對映選擇性和區(qū)域選擇性級聯(lián)環(huán)化反應，為快速構建結構多樣化的手性γ-內酰胺提供了新途徑。該研究不僅拓展了光激發(fā)鈀催化在手性選擇性轉化中的應用前沿，還顯著豐富了手性γ-內酰胺的化學空間。

陽華教授，中南大學“升華學者”特聘教授，博士生導師，化學化工學院副院長。1998年獲得四川大學有機化學專業(yè)碩士學位后，赴美留學深造。2011年回國后加入中南大學化學化工學院制藥工程系開展研究工作。多年來，陽華教授一直致力于有機合成，不對稱催化，可見光催化及手性藥物分子的全合成研究工作，主持國家自然科學基金，湖南省科技廳重點項目，參與多項美國NSF以及NIH的基金研究工作。研發(fā)出具有優(yōu)異性能的有機催化劑“Hua Cat”，通過精細化學品公司-- Sigma-Aldrich公司已實現(xiàn)商品化，在全球銷售。近年來，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem.等世界一流期刊上發(fā)表學術論文100余篇。

陳凱副教授，男，博士，博士生導師。2009年本科畢業(yè)于南開大學，2014年博士畢業(yè)于北京大學化學與分子工程學院。致力于計算化學與有機化學結合研究催化反應機制及新反應設計，在過渡金屬催化烯炔環(huán)異構化反應，可見光誘導的胺化、氟化及硼化反應，有機催化環(huán)加成反應研究中取得系列進展。近年來先后主持國家自然科學基金面上項目、國家自然科學基金青年項目、湖南省自然科學基金面上項目、廣東省自然科學基金博士啟動項目、博士后基金面上項目和特殊資助項目等。以第一作者或通訊作者（包括共同通訊）在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal, Chem, Org. Lett.,《中國科學化學》等期刊發(fā)表論文100余篇。