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第一作者：楊會議、杜海保、白永平

通訊作者：郭碩、丁亞輝

通訊單位：內(nèi)蒙古大學(xué)，南開大學(xué)

論文DOI：10.1126/sciadv.adw8408

烯丙基（-CH?-CH=CH?）作為藥物分子中常見的官能團(tuán)，具有獨特的化學(xué)性質(zhì)和潛在優(yōu)勢，已經(jīng)建立了一些用于引入烯丙基替代物或烯丙基官能化反應(yīng)的合成方法，例如Tsuji-Trost反應(yīng)，Shibuya丙烯酸氧化，Hosomi-Hakurai反應(yīng)和烯丙位C-H鍵功能化。含氟烯丙基化合物在抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)及抗輻射等領(lǐng)域的生物活性顯著，如前列腺拮抗劑（Prostate antagonism）、抗雌激素活性（Antiestrogenicactivity）、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（Inhibition of farnesyl transferase）等均表顯出良好的生物活性。在烯丙位引入五氟硫基的研究中，常因選擇性低、收率不理想以及合成試劑受限引入氯元素等問題而受到阻礙。內(nèi)蒙古大學(xué)郭碩課題基于在五氟硫基化學(xué)領(lǐng)域的前期工作（Nat. Commun.2024, 15, 9705; J. Am. Chem. Soc.2025, DOI: 10.1021/jacs.5c09085），開發(fā)了新策略，實現(xiàn)了五氟硫基烯丙基模塊的高效合成。

近日，內(nèi)蒙古大學(xué)郭碩研究員和南開大學(xué)丁亞輝等人在Science Advances發(fā)表論文，他們合作開發(fā)了一種離去基團(tuán)輔助策略快速合成各類五氟硫基（SF₅）烯丙基化合物，部分產(chǎn)物在體內(nèi)體外均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性。在該研究中，盡管強(qiáng)親電性的五氟硫基自由基加成在吸電子取代烯烴末端具有自由基極性錯誤匹配問題，但研究者創(chuàng)新性地通過調(diào)控離去基團(tuán)策略，成功實現(xiàn)了五氟硫基自由基的烯丙位引入，順利合成了一系列取代的五氟硫基烯丙基化合物，這一突破填補了末端不飽和五氟硫基化學(xué)領(lǐng)域的研究空白，也為復(fù)雜含五氟硫基分子的模塊化合成提供了全新方法。最后，合成的含SF₅烯丙基化合物在體內(nèi)體外展現(xiàn)出優(yōu)于臨床藥物的抗癌活性，同時一系列機(jī)理探究實驗揭示反應(yīng)機(jī)理，為同類反應(yīng)設(shè)計提供理論框架，實現(xiàn)從合成方法到應(yīng)用價值的閉環(huán)。

圖1.背景介紹。圖片來源：Sci. Adv.

在反應(yīng)探究的起初，基于研究假想通過離去基團(tuán)實現(xiàn)五氟硫基自由基的光催化加成在對大量離去基團(tuán)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，具有較低鍵解離能（BDE）的離去基團(tuán)具有良好的反應(yīng)性能，隨后作者以苯磺?；〉玫南┍孜?/span>1a與SF₅Cl作為模板底物，對反應(yīng)條件進(jìn)行探究。通過對光源、溶劑、溫度等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行條件篩選，發(fā)現(xiàn)在365 nm LEDs光照下，將1a與SF₅Cl在乙腈中反應(yīng)，僅需要一分鐘就能以95%的分離收率獲得五氟硫基取代的烯丙基化合物3a。此外，基于可持續(xù)發(fā)展的考慮，作者還探究了在綠色光源驅(qū)動下即太陽光照射下五分鐘即可獲得91%分離收率的目標(biāo)產(chǎn)物3a。

在確定了最優(yōu)條件后，作者對反應(yīng)底物的普適性進(jìn)行廣泛探究。對于各類酯基、酰胺、芳基、鹵素和硼酸酯取代的底物，均以良好的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。作者還對多數(shù)底物在太陽光照射下進(jìn)行了探究，研究表明均能以良好的收率獲得相應(yīng)的五氟硫基烯丙基化合物。

圖2. 底物范圍的考察。 圖片來源：Sci. Adv.

此外，該合成策略還適用于多種藥物活性分子的后期官能團(tuán)化修飾，證明其在復(fù)雜分子后期官能化中的價值。為了進(jìn)一步驗證該反應(yīng)的潛在應(yīng)用價值，作者在太陽光下進(jìn)行了放大實驗。將該反應(yīng)放大至5 mmol，以1.21克的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。此外，作者對部分產(chǎn)物進(jìn)行了一系列合成轉(zhuǎn)化，制備了多種高附加值的復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化合物。其中，苯磺?；〈奈宸蚧┍a(chǎn)物3a、3e、3ae的不飽和鍵在氧化和Diels-Alder反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性，獲得含環(huán)氧、過氧、雙羥基、羥基酮類五氟硫基化合物。

圖3. 藥物分子衍生化及合成應(yīng)用。 圖片來源：Sci. Adv.

最后，作者進(jìn)行了自由基捕獲試驗、副產(chǎn)物鑒定分離、量子產(chǎn)率測定、氘代實驗和Hammett實驗進(jìn)一步對機(jī)理進(jìn)行驗證，研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)通過自由基加成，離去基團(tuán)離去的快速鏈增長過程進(jìn)行。

圖4. 反應(yīng)可能存在的機(jī)理。 圖片來源：Sci. Adv.

最后，作者對幾個藥物衍生的五氟硫基烯丙基進(jìn)行了體外多種抗腫瘤細(xì)胞的研究實驗中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗增殖活性，以及研究了化合物4f和4g對肺腺癌小鼠進(jìn)行了體內(nèi)抗增殖活性，一系列的機(jī)制研究表明，多種五氟硫基烯丙基化合物具有潛在的抗腫瘤活性，這一發(fā)現(xiàn)為含SF₅基團(tuán)的抗癌藥物研發(fā)提供了重要線索。

圖5. 抗癌活性測試。 圖片來源：Sci. Adv.

綜上所述，郭碩等人發(fā)展了一種光誘導(dǎo)的“離去基團(tuán)-自由基協(xié)同”的策略，開發(fā)太陽光驅(qū)動綠色合成工藝，實現(xiàn)SF₅-烯丙基化合物的高效合成（產(chǎn)率>85%，反應(yīng)時間<5 min），攻克傳統(tǒng)方法步驟冗長、底物受限的難題。其中部分產(chǎn)物展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，該研究拓展了SF₅基團(tuán)在藥物化學(xué)中的應(yīng)用前景。

郭碩研究員，博士生導(dǎo)師，鄭州大學(xué)獲碩士學(xué)位（2013），南開大學(xué)獲博士學(xué)位（2017），分別在美國印第安那大學(xué)（2017-2019）和密歇根大學(xué)（2019-2020）做博士后研究。獲得內(nèi)蒙古自治區(qū)杰出青年基金項目，內(nèi)蒙古自治區(qū)“新世紀(jì)321人才工程”，內(nèi)蒙古自治區(qū)“英才興蒙”工程團(tuán)隊；主持國家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項目、中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展資金、內(nèi)蒙古自治區(qū)“高校青年科技英才”項目、多項橫向項目等。近年來，郭碩研究員圍繞含五氟硫基官能團(tuán)化合物的合成與應(yīng)用主題開展深入研究，對五氟硫基化試劑的穩(wěn)定性、反應(yīng)性及其內(nèi)在規(guī)律性開展了系統(tǒng)研究，建立了多種新穎的合成策略或合成方法，取得了一系列原創(chuàng)性研究成果。近年來在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表多篇SCI論文，包括Nat. Chem.、Nat. Commun.、 J. Am. Chem. Soc.、Sci. Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Sci. China Chem.、Green Chem.等。

本課題組常年招收師資博士后（https://rsc.imu.edu.cn/bshgz/ldzjs.htm），歡迎有機(jī)氟化學(xué)方法學(xué)感興趣的青年才俊咨詢聯(lián)系，請將個人簡歷發(fā)送至此郵箱：shuoguo@imu.edu.cn.