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氘標記化合物在藥物化學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、化學(xué)科學(xué)、材料科學(xué)、核磁共振氘成像等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價值。近年來，高效氘標記技術(shù)的快速發(fā)展使氘代化合物合成成為合成化學(xué)的研究熱點。例如，藥物分子特定位點的氘代有可能提升藥物的活性、穩(wěn)定性和藥效。目前，已批準上市的多個氘代藥物，包括氘代丁苯那嗪、多納非尼、德烏拉伐替尼和VV116。除了藥物開發(fā)，氘代化合物在示蹤研究和動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）機制研究方面也得到了廣泛應(yīng)用。近年來近年來，高效氘標記技術(shù)的快速發(fā)展使氘代化合物合成成為合成化學(xué)的研究熱點，氫氘交換被認為是一種理想的氘化手段?；瘜W(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出多種針對C(sp3)-H鍵進行氫氘交換以構(gòu)建C(sp3)-D鍵的方法，主要包括堿催化、金屬催化和光催化等。這些方法為氘代化合物的開發(fā)，特別是氘代藥物分子的合成，提供了有效的策略，推動了氘代化學(xué)的發(fā)展。在這些反應(yīng)中，大部分使用了能夠提供氘質(zhì)子的氘源。然而，目前利用碳自由基與氘自由基通過自由基-自由基交叉偶聯(lián)的方式構(gòu)建C(sp3)-D鍵的方法仍然較少被報道。如果能夠?qū)崿F(xiàn)這一具有挑戰(zhàn)性的反應(yīng)，不僅能為氘代化合物的合成提供更多策略，還能為自由基的研究開辟新的方向。電化學(xué)氧化還原是一種有效生成碳自由基和氫自由基的方法。然而，由于這兩種自由基的生命周期較短且陰極與陽極之間存在一定的空間距離，電化學(xué)方法耦合兩種自由基的反應(yīng)面臨著很大的挑戰(zhàn)。

硼烷化合物在催化有機反應(yīng)和構(gòu)建功能化分子方面發(fā)揮著越來越重要的作用。閉式硼簇（[closo-B_nH_n]^2-）是結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的多面體簇，具有多個三角形面和兩個永久負電荷。由于電子在硼籠內(nèi)的三維分散，它們表現(xiàn)出芳香性。在氧化條件下，這類硼簇可失去一個電子，形成自由基陰離子。基于前人的研究，雷愛文/李武團隊與張海波課題組在長期探究中發(fā)現(xiàn)硼簇發(fā)生氧化后，會生成硼簇自由基，而這類硼簇自由基具有潛在的攫氫的能力?；诖?，作者嘗試使用硼簇作為穿梭器（shuttle）來實現(xiàn)電化學(xué)條件下的氫/氘交換反應(yīng)。具體來說，如圖所示，硼簇[B₁₀H₁₀]^2-在電極表面發(fā)生氧化，生成硼簇自由基[B₁₀H₁₀]^?-，隨后[B₁₀H₁₀]^?-可以輕松活化C(sp3)-H/D鍵并捕獲氫/氘自由基形成[closo-B₁₀H₁₀-H/D]^-和相應(yīng)的碳自由基，隨后硼簇將捕獲的氫/氘運輸?shù)疥帢O，并在陰極還原釋放，使自由基重新組合，最終實現(xiàn)氫氘交換。作者猜想硼簇作為一種獨特的穿梭器，具有攫氫、儲氫、放氫的能力。

電化學(xué)氫氘交換現(xiàn)存的問題以及硼簇作為穿梭器實現(xiàn)電化學(xué)氫氘交換反應(yīng)

循環(huán)伏安法（CV），原位高分辨質(zhì)譜（HRMS）和原位電子順磁共振（EPR）等實驗結(jié)果都驗證了作者以上的猜想與設(shè)計。特別是使用原位質(zhì)譜來監(jiān)測這些轉(zhuǎn)化，成功獲取到硼簇在電流的作用下，逐漸產(chǎn)生[B₁₀H₁₀]^?-和[B₁₀H₁₀D]^-等關(guān)鍵中間體的信號。同時，原位EPR的結(jié)果也表明硼簇的自由基可以在電化學(xué)條件下穩(wěn)定存在。綜合上述機理研究的結(jié)果，本工作提出了該反應(yīng)可能的機理。在恒電位電解的條件下，硼簇陰離子[B₁₀H₁₀]^2-首先在陽極氧化失去一個電子，得到自由基陰離子中間體[B₁₀H₁₀] ^?-，繼而與底物的C-H鍵發(fā)生HAT作用，得到碳自由基和[B₁₀H₁₀H]^-中間體，然后[B₁₀H₁₀H]^-在陰極被還原釋放氫自由基（H?）和[B₁₀H₁₀]^2-。同時，氘代試劑也會發(fā)生同樣的過程得到相應(yīng)的碳自由基和氘自由基（D?）。之后底物的碳自由基和氘自由基發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到氘代產(chǎn)物，氘代試劑的碳自由基則和氫自由基偶聯(lián)得到氫化產(chǎn)物，至此完成氫氘交換過程。陰極釋放出的[B₁₀H₁₀]^2-又重新參與到反應(yīng)的循環(huán)當(dāng)中。

機理研究

隨后，作者對底物適用性進行了探索。作者開發(fā)的這種方法對于氨基酸類底物的氫氘交換具有廣泛的適用性，并且即使在存在較大空間位阻的情況下，通過優(yōu)化反應(yīng)條件也能夠獲得良好的氘代效果。含酯基和羰基的藥物分子及天然產(chǎn)物也有較好的氘代率，例如，薩利麝香，異丁司特和己酮可可堿等。除此之外，多種具有酰胺類結(jié)構(gòu)的不同生物活性的藥物分子在此反應(yīng)條件下均能獲得良好的氘代效果。這包括具有神經(jīng)保護和益智作用的阿尼西坦）、具有抗腫瘤活性的苦參堿、有抗蟲效果的吡喹酮、除草劑草萘胺、抗膽堿劑托吡卡胺、抑制劑阿哌沙班，安眠劑扎來普隆。同時，作者還實現(xiàn)了部分藥物的克級氘代，例如具有抗癌活性的AGI-5198和精神類藥物阿塞那平等。這些結(jié)果進一步證明了該方法的廣泛適用性，能夠適應(yīng)含有不同官能團和活性位點的復(fù)雜藥物分子，為藥物的同位素標記和后續(xù)的藥效學(xué)研究提供了有力支持。

底物的普適性考察

氘代藥物合成

綜上，雷愛文/李武團隊與張海波課題組共同開發(fā)了一種新型高效的電化學(xué)氘代方法，硼簇作為有效穿梭工具實現(xiàn)電化學(xué)自由基H/D交換反應(yīng)。利用該方法成功合成了多個氘標記的藥物分子，充分展示了其在藥物開發(fā)和實際應(yīng)用中的巨大潛力與廣闊前景。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金支持。

李武教授，博士生導(dǎo)師，國家高層次青年人才。自2022年開展工作以來，聚焦催化氘標記化學(xué)，以通訊/共同通訊作者身份發(fā)表論文14篇，其中包括：Nature （1篇）、Nat. Catal.（1篇）、Nat. Synth.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（2篇）、 Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）、Nat. Commun.（1篇）等。曾獲武漢英才“優(yōu)秀青年人才”、湖北省優(yōu)秀博士學(xué)位論文等獎勵和榮譽。主要從事：催化同位素標記化學(xué)。李武教授聚焦催化氘標記化學(xué)，重點探索以氘水為氘源的電催化和納米催化氘標記新策略：通過可控裂解氘水原位生成活性氘物種，進而實現(xiàn)高選擇性氘標記反應(yīng)。開發(fā)的標記方法有望降低氘標記化合物的合成成本，為氘標記化學(xué)更廣泛的應(yīng)用打下物質(zhì)基礎(chǔ)。

論文發(fā)表詳細情況可參考：ORCID https://orcid.org/0000-0001-7102-4630

個人主頁：https://jszy.whu.edu.cn/liwu1/zh_CN/more/1428404/jsjjgd/index.htm

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41929-025-01379-6