正文
氮雜環(huán)丙烷具有較大的環(huán)張力,是現(xiàn)代有機合成中重要的合成砌塊,其開環(huán)反應(yīng)可高效構(gòu)建氨基酸、雜環(huán)化合物及生物堿等重要骨架。2-烷基取代氮雜環(huán)丙烷在親核開環(huán)和傳統(tǒng)過渡金屬催化條件下,傾向于斷裂位阻較小的Ca-N鍵生成直鏈產(chǎn)物;而2-苯基和2-乙烯基取代衍生物則更易斷裂位阻較大的芐基(Cb-N)或烯丙基(Cb-N)鍵,選擇性地形成支鏈產(chǎn)物(Figure 1a)。為突破底物依賴的選擇性限制,蘭州大學(xué)王剛偉課題組利用路易斯酸輔助,碘負(fù)離子介導(dǎo)的可逆、非區(qū)域選擇性氮雜環(huán)丙烷開環(huán),生成β-胺基碘化物I和II。隨后Ni催化劑對兩種β-胺基碘化物(I和II)進(jìn)行區(qū)分:即Ni與二級的β-胺基碘化物II反應(yīng)速率更快,形成更穩(wěn)定的仲/叔自由基IV。與此同時,中間體I轉(zhuǎn)化成一級自由基III的速率慢于其可逆關(guān)環(huán)生成氮雜環(huán)丙烷的速率。根據(jù)Curtin-Hammett規(guī)則,反應(yīng)能夠高選擇性地生成1,3-自由基陰離子中間體IV。通過該策略,實現(xiàn)催化劑控制的氮雜環(huán)丙烷與2-芳基-1,3-二烯自由基-極性交叉環(huán)加成,構(gòu)建氮雜環(huán)庚烷(J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 2675-2688)。近日,該團(tuán)隊基于此策略實現(xiàn)大位阻動態(tài)動力學(xué)開環(huán)烷基Heck偶聯(lián)反應(yīng)、脫氟烷基化反應(yīng)以及通過鏈行走實現(xiàn)的遠(yuǎn)端去飽和化反應(yīng)(Figure 1d)。
(圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.)
作者以2-苯乙基-1-甲苯磺?;s環(huán)丙烷1a和1-甲氧基-4-乙烯基苯2a作為模型底物進(jìn)行了反應(yīng)條件優(yōu)化。經(jīng)過系統(tǒng)篩選,確定以溴化鎳為催化劑、dppp為配體、碘化鉀為碘源、DMF為溶劑在50 oC下反應(yīng)48小時為最優(yōu)條件。值得注意的是,機理研究表明在烷基Heck反應(yīng)過程中,氮雜環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)生的NTs陰離子可能作為堿來促進(jìn)Ni-H中間體的還原消除以促進(jìn)鎳催化劑的催化循環(huán)。
(圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.)
在最優(yōu)條件下,作者對烷基Heck反應(yīng)進(jìn)行底物普適性考察(Scheme 1),結(jié)果表明該反應(yīng)具有中等至良好的官能團(tuán)兼容性和區(qū)域選擇性,但對非活化脂肪族烯烴及α,β-不飽和烯烴的轉(zhuǎn)化仍存在局限性。
(圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.)
偕二氟烯烴作為羰基化合物的理想生物電子等排體,在藥物化學(xué)中具有重要價值。本研究發(fā)展了一種三氟甲基烯烴與2-烷基氮雜環(huán)丙烷的脫氟偶聯(lián)策略,高效構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)新穎的支鏈偕二氟雙高烯丙基胺衍生物(Scheme 2)。該反應(yīng)表現(xiàn)出中等至良好的產(chǎn)率(up to 87%)和區(qū)域選擇性,并成功實現(xiàn)了產(chǎn)物向單氟四氫吡啶化合物的轉(zhuǎn)化。
(圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.)
經(jīng)過系統(tǒng)的條件優(yōu)化,該遠(yuǎn)程去飽和化反應(yīng)展現(xiàn)出優(yōu)異的立體選擇性和區(qū)域選擇性,產(chǎn)物E/Z比大于20:1,且未檢測到其他位置異構(gòu)體。進(jìn)一步的底物適用性研究表明:1)含供電子或吸電子取代基的芳基氮雜環(huán)丙烷均能順利轉(zhuǎn)化;2)末端烷基鏈上的硅醚(-OTBDPS)、酯基(-CO2R)、羥基(-OH)以及非末端羥基等官能團(tuán)均具有良好的耐受性,可順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯基胺類化合物。
(圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.)
為了驗證該方法合成應(yīng)用價值,作者將支鏈選擇性烷基Heck型反應(yīng)拓展至復(fù)雜分子(Figure 2),各類藥物分子均能高效轉(zhuǎn)化為高烯丙胺衍生物。在放大實驗中,1aq 的遠(yuǎn)端去飽和化反應(yīng)保持同等效率,該產(chǎn)物可作為關(guān)鍵前體,通過已知轉(zhuǎn)化策略構(gòu)建多種氮雜環(huán)(Figure 2b)。底物 1h 在1.0 mmol規(guī)模下同時實現(xiàn)遠(yuǎn)程去飽和與Heck型反應(yīng),產(chǎn)物 4m 和 3h 經(jīng)相同條件鹵代酰胺化,可分別高效構(gòu)建二取代和三取代吡咯骨架(Figure 2c)。此外,由高烯丙醇衍生的氮雜環(huán)丙烷1k與1-氟-4-乙烯基苯2c反應(yīng)獲得的烷基Heck型產(chǎn)物9,可作為合成脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制劑的關(guān)鍵中間體(Figure 2d)。
(圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.)
本研究通過系列對照實驗深入探究了烷基Heck型反應(yīng)的機理(Figure 3)。烷基heck反應(yīng)中,原位生成的ZnI?與KI共同介導(dǎo)了的氮雜環(huán)丙烷1a可逆碘開環(huán)過程(Figure 3a,詳見支持信息)。交叉實驗顯示:由1a位阻較小C-N鍵開環(huán)得到的β-碘胺11和1g與2a反應(yīng)時,同時生成大位阻Heck偶聯(lián)產(chǎn)物3a和3g(Figure 3b);β-碘胺12參與反應(yīng)時也觀察到相同現(xiàn)象(Figure 3c)。這些結(jié)果證實反應(yīng)先經(jīng)過非區(qū)域選擇性的可逆碘開環(huán)步驟,再通過催化劑控制實現(xiàn)高區(qū)域選擇性。值得注意的是,手性底物1a(ee>98%)部分轉(zhuǎn)化時得到外消旋產(chǎn)物3a(Figure 3d),該現(xiàn)象提示反應(yīng)可能涉及自由基中間體,但回收的1a仍保持原有對映體純度,這與Doyle報道的Ti催化自由基開環(huán)導(dǎo)致立體消旋的結(jié)果明顯不同。氘代實驗進(jìn)一步顯示:deuterio-2a與1a反應(yīng)時,產(chǎn)物deuterio-3a的C-3和C-4位均出現(xiàn)氘摻入(Figure 3e);當(dāng)deuterio-2a與2g等摩爾混合后與1h反應(yīng),產(chǎn)物同樣在C-3/C-4位顯示氘摻入(Figure 3f)。這些結(jié)果表明Ni-H物種的β-氫消除及其NTs陰離子的再生是可逆過程。關(guān)鍵機理研究表明:氮雜環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)生的NTs陰離子可能作為堿促進(jìn)Ni-H中間體的還原消除,進(jìn)而推動鎳催化循環(huán)。實驗證據(jù)包括:(1)β-碘胺11/12與2a反應(yīng)幾乎不生成目標(biāo)產(chǎn)物(Figure 3g)(2)直接將烷基碘化物13與2a反應(yīng),產(chǎn)率僅有5%,但是將13加入1a與2a反應(yīng)8小時后的體系,產(chǎn)物14產(chǎn)率提升至24%(Figure 3h)。結(jié)合Figure 3b-c結(jié)果,證實NTs陰離子在促進(jìn)Ni催化劑周轉(zhuǎn)中起關(guān)鍵作用:既作為堿加速Ni-H物種還原消除,又作為質(zhì)子受體參與產(chǎn)物NHTs結(jié)構(gòu)的形成。
(圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.)
本研究對遠(yuǎn)程去飽和反應(yīng)機理進(jìn)行了系統(tǒng)探究(Figure 4)。交叉實驗(Figure 4a-b)證實該反應(yīng)同樣存在氮雜環(huán)丙烷的動態(tài)動力學(xué)活化過程。通過PBN(苯基叔丁基硝酮)自由基捕獲劑進(jìn)行的EPR實驗(Figure 4c),成功通過高分辨質(zhì)譜和EPR譜檢測到烷基自由基加合物,確證了自由基中間體的存在。值得注意的是,底物1ax未能發(fā)生遠(yuǎn)程去飽和(Figure 4d),排除了1,n-氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)的反應(yīng)路徑。氘代實驗深入揭示了遠(yuǎn)程烯烴結(jié)構(gòu)的形成機制:不同位點氘代的底物deuterio-1a和deuterio-1h反應(yīng)時(Figure 4e-f),產(chǎn)物deuterio-4a和deuterio-4m均在C-2、C-3和C-4位出現(xiàn)氘摻入,而C-1位未檢測到氘信號。結(jié)合以上實驗及反應(yīng)過程監(jiān)測(Figure 4h),作者得出以下結(jié)論: [Ni(n+2)]-烷基物種通過可逆的β-氫消除/遷移插入實現(xiàn)鏈行走過程,產(chǎn)物4或其NTs陰離子的形成是可逆的,以及在鏈行走過程中 [Ni(n+2)]-H物種會與烯烴配位,并發(fā)生可逆的解離-再插入。而本體系通過使用大位阻雙齒膦配體Xantphos(區(qū)別于常規(guī)平面雙齒吡啶型配體),協(xié)同氮雜環(huán)丙烷開環(huán)產(chǎn)生的NTs陰離子(作為堿),成功促進(jìn)了[Ni(n+2)]-H物種的還原消除,打破了β-氫消除與烯烴再插入的平衡,實現(xiàn)了"自終止"的鏈行走過程。該機制同樣適用于解釋烷基Heck型反應(yīng)中dppp配體的促進(jìn)作用。這種新型遠(yuǎn)程去飽和策略不僅彌補了導(dǎo)向基團(tuán)輔助方法的局限性(Figure 1c),還能靈活構(gòu)建不同鏈長的烯基胺類化合物。
(圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.)
基于實驗結(jié)果,作者提出了2-烷基氮雜環(huán)丙烷烷基Heck型偶聯(lián)和遠(yuǎn)程去飽和反應(yīng)的可能機理(Figure 5)。反應(yīng)起始于鋅粉還原[Ni(II)]生成低價[Ni(n)](n = 0或I),同時Zn(II)與KI協(xié)同促進(jìn)氮雜環(huán)丙烷的可逆非選擇性碘代開環(huán),生成β-碘代胺A和B。隨后[Ni(n)]優(yōu)先與位阻較大的B發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移(SET),形成更穩(wěn)定的仲碳自由基D,而伯碳自由基C因閉環(huán)速率快于SET而重新轉(zhuǎn)化為B。
在Heck型反應(yīng)中,自由基D與苯乙烯2加成得到E,進(jìn)而與[Ni(n+1)X]結(jié)合形成F。F經(jīng)歷β-氫消除產(chǎn)生[Ni(n+2)X]-H和NTs陰離子G(對應(yīng)產(chǎn)物3),后者通過[Ni(n+2)X]-H的可逆插入與F、H形成平衡。NTs陰離子作為堿促進(jìn)[Ni(n+2)X]-H的還原消除,生成NHTs單元并再生[Ni(n)],完成催化循環(huán)。
對于遠(yuǎn)程去飽和過程,自由基D與[Ni(n+1)X]形成I,通過連續(xù)的β-氫消除/遷移插入實現(xiàn)鏈行走,最終建立K、M、[Ni(n+2)X]-H與NTs陰離子L的平衡體系。Xantphos配體和NTs陰離子協(xié)同促進(jìn)[Ni(n+2)X]-H的不可逆還原消除,生成產(chǎn)物4并完成催化循環(huán)。
(圖片來源 Angew. Chem. Int. Ed.)
總結(jié)
綜上所述,蘭州大學(xué)王剛偉團(tuán)隊通過動態(tài)動力學(xué)活化2-烷基氮雜環(huán)丙烷實現(xiàn)區(qū)域選擇性烷基Heck偶聯(lián)反應(yīng)、脫氟烷基化反應(yīng)以及通過鏈行走實現(xiàn)的遠(yuǎn)端去飽和化反應(yīng),為一系列烯基胺化合物的構(gòu)建提供方法學(xué)基礎(chǔ)。
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