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北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合研究中心雷曉光教授團(tuán)隊長期開展新型生物合成酶的挖掘，酶學(xué)機制，酶工程改造與生物催化研究。近期在相關(guān)領(lǐng)域中做出了多項開拓性研究成果（Nature2025; Science2024；Nat. Synth.2024；Acc. Chem. Res. 2024；ACIE2024 ; JACS Au2024 ; ACIE2023 ; ACIE2022 ; Nat. Catal.2021；Nat. Chem.,2020）。

近日，該團(tuán)隊借助協(xié)同催化和直接激發(fā)的兩種光酶催化模式，分別在JACS和JACS Au上背靠背在線發(fā)表研究論文，集中報道了光酶協(xié)同催化的不對稱氟烷基化/環(huán)化級聯(lián)反應(yīng)以及光酶催化的不對稱氰烷基化反應(yīng)（圖1）?；谏鲜鲂滦偷?/span>光酶催化體系，成功實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)多樣的有機分子的高效、精準(zhǔn)合成。

（圖1）基于新型光酶催化的有機分子高效、精準(zhǔn)合成

含氟分子由于其優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)，在制藥、成像和材料等領(lǐng)域具有極其重要的價值。然而，由于氟原子的強電負(fù)性等性質(zhì)，不對稱氟化反應(yīng)對于化學(xué)或生物催化而言一直是一項極其困難的挑戰(zhàn)。此外，腈類化合物在材料科學(xué)、農(nóng)化和制藥工業(yè)中具有重要的應(yīng)用價值，在有機合成中，氰基還是構(gòu)建不同官能團(tuán)的重要前體。鑒于含氟有機化合物和有機腈類化合物的重要性，目前科學(xué)界需要迫切的開發(fā)出簡單、綠色的方法，用以高效和選擇性合成系列氟化或氰基化產(chǎn)物。

傳統(tǒng)的氟化或氰化方法往往需要過渡金屬參與，并且利用毒性較強的氟代或氰代試劑作為氟源或氰源，不利于環(huán)境友好。另一方，不對稱的官能團(tuán)化反應(yīng)往往面臨反應(yīng)收率低，選擇性差，難以應(yīng)用等問題。雖然前期已有一些酶催化的氟化和氟烷基化工作被報道。然而，增加這一領(lǐng)域現(xiàn)有方法的多樣性，特別是直接引入三氟甲基等氟烷基策略的開發(fā)仍然具有相當(dāng)大的意義，而生物催化的氰烷基反應(yīng)也仍有待進(jìn)一步發(fā)掘。

為進(jìn)一步拓展生物催化的工具箱，雷曉光教授團(tuán)隊開發(fā)了一種獨特的光酶協(xié)同催化的策略，該方法利用黃素依賴的“烯基”還原酶和釕光敏劑，以全氟碘代烷烴作為氟化試劑，烯基烯酮作為自由基受體，高效且高對映選擇性地合成一系列氟代環(huán)酮類化合物（圖2）。

（圖2）光酶協(xié)同催化的氟烷基化環(huán)化級聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建手性氟代環(huán)酮類化合物

此外，為進(jìn)一步填補光酶催化的氰烷基化反應(yīng)，立體選擇性合成腈類化合物的空白。雷曉光教授團(tuán)隊開發(fā)了以綠色易得的碘乙腈為氰源，在光照及烯基還原酶催化下成功實現(xiàn)了一系列不同取代的烯基雜芳烴的不對稱氰烷基化反應(yīng)。其他雜芳環(huán)及苯乙烯等類型的底物也可以兼容于本反應(yīng)，展現(xiàn)了本方法在一系列γ-手性腈類化合物的合成上的巨大價值與潛力（圖3）。

（圖3）光酶催化的氰烷基化反應(yīng)構(gòu)建手性腈類化合物

借助共晶結(jié)構(gòu)及定向進(jìn)化，上述研究均成功獲得了一對立體選擇性互補的酶，實現(xiàn)了產(chǎn)物的對映發(fā)散性合成，一系列不同取代的底物均可以兼容于上述反應(yīng)。且上述反應(yīng)對自由基前體均表現(xiàn)出了較大地兼容性，不論是各種氟代基團(tuán)還是含有胺基、酯基的自由基前體均可兼容于官能團(tuán)化環(huán)化級聯(lián)反應(yīng)；不同的氰代自由基前體也可以順利兼容氰烷基化反應(yīng)。均能以高的立體選擇性獲得對應(yīng)的產(chǎn)物，進(jìn)一步增強了這一策略在功能分子合成上的應(yīng)用潛力和價值。

通過等溫滴定、光譜實驗、自由基捕獲和電子順磁共振等實驗，研究團(tuán)隊順利解析了反應(yīng)過程中涉及的中間體，同位素標(biāo)記實驗進(jìn)一步確定了核黃素輔因子是產(chǎn)物中氫原子的主要來源。最后本研究通過分子動力學(xué)模擬闡明了酶與中間體之間不同的結(jié)合模式導(dǎo)致了不同立體選擇性的原因，再次強調(diào)了酶在含氟及含氰化合物對映發(fā)散合成中的巨大潛力。為制藥、材料等領(lǐng)域提供了含氟及含氰分子新的精準(zhǔn)合成策略，符合當(dāng)前綠色化學(xué)和可持續(xù)化學(xué)的發(fā)展趨勢。

在光酶催化的氟烷化/環(huán)化課題中，北京大學(xué)雷曉光課題組博士后吳東山為本文的第一作者，雷曉光課題組已畢業(yè)的王三山博士、博士生張浩文、柯瀚、孫澤英、謝舒涵、高一卉、博士后楊軍等做出了重要貢獻(xiàn)，北京大學(xué)王炳武教授課題組對電子順磁共振相關(guān)實驗給予了大力支持和指導(dǎo)；在光酶催化的氰烷基化課題中，雷曉光課題組博士后吳東山和博士生孫澤英為本文的共同第一作者，雷曉光課題組已畢業(yè)的王三山博士、博士后楊軍、本科生賀靜遠(yuǎn)等做出了重要貢獻(xiàn)。北京大學(xué)雷曉光教授為兩篇文章的唯一通訊作者。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委員會、北京分子科學(xué)國家研究中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、新基石基金會等項目或單位的資助。雷曉光團(tuán)隊所開展的生物催化與化學(xué)酶法合成研究工作也得到了瑞士諾華制藥公司的長期資助。

原文鏈接：

Dongshan Wu, Sanshan Wang, Haowen Zhang, Han Ke, Zeying Sun, Shuhan Xie, Yihui Gao, Jun Yang, Bingwu Wang, Xiaoguang Lei* “Cooperative photoenzymatic catalysis for enantioselective fluoroalkylation/cyclization cascade” J. Am. Chem. Soc. 2025, doi: 10.1021/jacs.5c05656

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Dongshan Wu, Zeying Sun, Sanshan Wang, Jun Yang, Jingyuan He, Xiaoguang Lei* “Enantioselective Radical Hydrocyanoalkylation of Alkenes via Photoenzymatic Catalysis” JACS Au 2025, doi: 10.1021/jacsau.5c00633

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