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蘇氨酸醛縮酶催化合成手性β-羥基-α-氨基酸面臨底物范圍受限和β-碳立體選擇性不足的雙重瓶頸（圖1b）。該生物過(guò)程的仿生模擬始終未能突破計(jì)量模擬的局限（圖1c）。仿生aldol反應(yīng)為手性β-羥基-α-氨基酸的高效合成提供了新思路，但面臨多重挑戰(zhàn)：反應(yīng)的可逆性導(dǎo)致產(chǎn)物易發(fā)生分解；產(chǎn)物在吡哆醛催化條件下傾向于發(fā)生差向異構(gòu)化；醛與甘氨酸形成的亞胺會(huì)顯著抑制aldol反應(yīng)（圖1d）。作者發(fā)展了方酰胺側(cè)鏈修飾的手性吡哆醛催化劑，整合了多重活化、協(xié)同催化和底物識(shí)別等生物催化特征，它是實(shí)現(xiàn)甘氨酸酯仿生不對(duì)稱aldol反應(yīng)的關(guān)鍵（圖1e）。

圖1. 手性β-羥基-α-氨基酸及其合成方法

作者成功實(shí)現(xiàn)了甘氨酸酯仿生aldol反應(yīng)。該轉(zhuǎn)化具有優(yōu)秀的底物適應(yīng)性：取代芳基醛、雜芳醛和烷基醛均能順利反應(yīng)，以高產(chǎn)率、優(yōu)秀立體選擇性（up to >20:1 dr和 >99% ee）生成一系列手性β-羥基-α-氨基酸酯。醛的電子性質(zhì)對(duì)反應(yīng)影響較小，富電子與缺電子底物均具較高活性。該反應(yīng)具有重要的應(yīng)用價(jià)值：抗生素類藥物（甲砜霉素、氟苯尼考、氯霉素、萬(wàn)古霉素）、代謝調(diào)節(jié)藥物（伊利格魯司）、天然產(chǎn)物（乳胞素、二氫鞘氨醇）以及多種生物活性分子（4h、4af、4at等）的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)均可通過(guò)該反應(yīng)高效合成（圖2）。

圖2. 甘氨酸酯與醛的不對(duì)稱aldol反應(yīng)的底物拓展情況

該反應(yīng)可用于多種藥物的快速構(gòu)建：在0.01 mol%的催化劑用量下，一步立體選擇性構(gòu)建氟苯尼考關(guān)鍵中間體L-蘇-對(duì)甲磺酰苯丙氨酸酯（82% yield、15:1 dr和98% ee）（圖3a）；藥物分子屈昔多巴也可以通過(guò)仿生aldol反應(yīng)兩步快速合成（圖3b）。同傳統(tǒng)合成方法相比，仿生合成路線無(wú)需手性拆分，避免了復(fù)雜的保護(hù)基操作，顯著縮短了合成步驟，具備明顯的成本和環(huán)境優(yōu)勢(shì)。手性β-羥基-α-氨基酸酯產(chǎn)物具有重要的合成價(jià)值，可作為多功能合成子靈活轉(zhuǎn)化為各類關(guān)鍵手性化合物（圖3c）。此外，以手性醛2bl為起始原料，該反應(yīng)還能實(shí)現(xiàn)立體發(fā)散性合成，高效制備四種非對(duì)映異構(gòu)體（圖3d）。

圖3.合成應(yīng)用及產(chǎn)物衍生化

反應(yīng)遵循與酶促aldol反應(yīng)類似的機(jī)理：吡哆醛1a通過(guò)與甘氨酸酯形成亞胺10，活化其α-C–H鍵，去質(zhì)子化形成離域碳負(fù)離子11，對(duì)醛3進(jìn)行不對(duì)稱加成并水解，釋放出產(chǎn)物β-羥基-α-氨基酸酯4，并再生催化劑1a。該反應(yīng)展現(xiàn)出的高活性和優(yōu)異選擇性源于催化劑獨(dú)特的結(jié)構(gòu)：吡哆醛片段通過(guò)共價(jià)作用高效活化甘氨酸酯；方酰胺側(cè)鏈借助雙重氫鍵網(wǎng)絡(luò)精確活化醛基底物；聯(lián)芳基骨架與側(cè)鏈協(xié)同構(gòu)建的手性空腔實(shí)現(xiàn)了對(duì)醛類底物的立體專一性識(shí)別。這種多機(jī)制協(xié)同的催化作用，包括共價(jià)活化、氫鍵協(xié)同作用以及立體選擇性識(shí)別，共同構(gòu)成了其卓越催化性能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（圖4）。

圖4. 機(jī)理研究

該反應(yīng)具有罕見的高效性和廣譜性，運(yùn)用高通量合成策略，可以快速構(gòu)建數(shù)以萬(wàn)計(jì)的手性β-羥基-α-氨基酸酯。為了展示該反應(yīng)在構(gòu)建分子結(jié)構(gòu)多樣性方面的強(qiáng)大能力，作者通過(guò)高通量手性合成技術(shù)，成功構(gòu)建了一個(gè)包含1700多種手性β-羥基-α-氨基酸酯的高活性化合物庫(kù)，為后續(xù)的藥物篩選提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。盡管底物結(jié)構(gòu)高度多樣，大多數(shù)反應(yīng)仍具有優(yōu)秀的轉(zhuǎn)化率和立體選擇性。反應(yīng)無(wú)需分離純化，經(jīng)簡(jiǎn)單后處理即可得到較高純度的目標(biāo)產(chǎn)物，特別適用于以快速篩選為目的生物活性研究（圖5）。

綜上所述，趙寶國(guó)教授和肖曉教授團(tuán)隊(duì)以0.01-1 mol%手性吡哆醛為催化劑，實(shí)現(xiàn)了甘氨酸酯的仿生aldol反應(yīng)，為手性β-羥基-α-氨基酸提供了高效的通用合成方法，并能快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的高活性分子庫(kù)，對(duì)新藥研發(fā)和藥物高效合成都有重要意義。該仿生反應(yīng)通過(guò)簡(jiǎn)單分子的一鍵鏈接實(shí)現(xiàn)了重要功能分子的高效構(gòu)建，具有極高的效率、極廣的底物適應(yīng)性和多維選擇性的精準(zhǔn)控制，是一個(gè)適應(yīng)藥物化學(xué)、AI與高通量合成等新發(fā)展要求的理想反應(yīng)新范例。

文獻(xiàn)詳情：

Asymmetric biomimetic aldol reaction of glycinate enables highly efficient synthesis of chiral β-hydroxy-α-amino acid derivatives.

Hanyu Liang, Peng Ren, Lei Wang, Dongchen Cai, Sheng Gong, Siqi Liu, Xiao Xiao?*, Kuiling Ding2& Baoguo Zhao?* 

Nat. Catal. 2025, 

https://doi.org/10.1038/s41929-025-01364-z

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