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挑戰(zhàn)傳統(tǒng)工藝 - 二茂鐵疊氮化合物的連續(xù)合成

來源:東南科儀      2022-05-17
導(dǎo)讀:德國科學(xué)家開發(fā)了一種通用的、可放大的功能化二茂鐵衍生物的連續(xù)合成方法。通過二茂鐵鹽的鹵鋰交換和疊氮甲苯的反應(yīng),得到了多種功能化的疊氮二茂鐵鹽,再經(jīng)過還原反應(yīng)得到相對應(yīng)的胺。運用連續(xù)流技術(shù),通過強化反應(yīng)過程,將反應(yīng)時間縮減到分鐘。

背景介紹:



二茂鐵的獨特氧化還原性能使其在配位化學(xué)、無機材料、分子線和傳感器等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。它們獨特的穩(wěn)定性,特別是作為催化劑中的特殊配體,使其在醫(yī)藥研究中應(yīng)用很廣。


通常,這些二茂鐵基化合物是由二茂鐵疊氮化物或胺衍生而來,由于有機疊氮化物容易還原成相應(yīng)的胺,二茂鐵疊氮化物是大量N-取代二茂鐵的接入樞紐。但由于其熱不穩(wěn)定性和沖擊敏感性,在傳統(tǒng)的疊氮化二茂鐵合成中存在安全風險。


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        圖1. 功能性疊氮二茂鐵的合成路線


圖1 例舉了幾種制備二茂鐵疊氮中間體的方案


方案A:采用了銅介導(dǎo)的疊氮化鈉取代二茂鐵溴化物和硼酸,這需要使用爆炸性疊氮化銅。


方案B:通過二茂鐵鋰與芳基磺酰疊氮化物反應(yīng)。對于前者,產(chǎn)率不能保證,后者的官能團耐受性較低。


方案C:通過相應(yīng)的二茂鐵鹵鋰交換制備單一功能化疊氮化二茂鐵。

圖片

連續(xù)流設(shè)計和實驗:

2020年1月德國Freie University的研究小組在Organic Letters  上發(fā)表了二茂鐵疊氮化合物的連續(xù)合成的文章。


作者依照方案C,研究了二茂鐵碘的鹵素-金屬交換,然后在各種反應(yīng)條件下與芳基磺酰疊氮化物反應(yīng)得到二茂鐵疊氮鹽。


作者設(shè)計出了一種連續(xù)流疊氮化反應(yīng)裝置,通過強化反應(yīng)的傳熱和傳質(zhì)極大地促進了反應(yīng)轉(zhuǎn)化速率,其精確的反應(yīng)控制性能確保反應(yīng)的安全性。


連續(xù)流技術(shù)讓傳統(tǒng)低效或不可能的有機反應(yīng)成為可能。連續(xù)反應(yīng)過程比間歇過程更有效和可持續(xù)。


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圖2. 功能性疊氮二茂鐵合成的連續(xù)流裝置


連續(xù)流疊氮化反應(yīng)過程基于三個反應(yīng)步驟:


(1)1型二茂鐵鹵化鋰的鹵化鋰交換形成3型二茂鐵鋰,

(2)與疊氮化甲苯反應(yīng)得到4型三氮烯,

(3)4的熱裂解得到二茂鐵疊氮化物2。


如圖2所示,作者將碘代二茂鐵1a通過注射泵引入,正己烷中的正丁基鋰溶液和THF中的疊氮化甲苯溶液通過注射泵送入系統(tǒng)。


反應(yīng)在0℃下混合19秒,混合物與氬氣流合并,形成分段流動,并在螺旋管反應(yīng)器中加熱至60°C,總停留時間為15分鐘。最終將反應(yīng)混合物收集在含有碳酸氫鈉水溶液的燒瓶中淬滅并去除無機副產(chǎn)物。


利用該流動裝置,作者以82%的產(chǎn)率制備了疊氮二茂鐵(2a)。


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圖3. 功能性疊氮二茂鐵的拓展


如圖3所示,作者將優(yōu)化好的連續(xù)反應(yīng)工藝應(yīng)用于一系列功能化二茂鐵鹵化物的疊氮化反應(yīng)上,得到了大量不同功能的疊氮化二茂鐵化合物,大部分的收率比間歇法高。


同時,作者在Staudinger條件下將二茂鐵疊氮化物2a-2n還原為相應(yīng)的胺5a-5j。


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 圖4. 功能性二茂鐵胺的種類


在65℃下用三苯基膦(PPh3)在四氫呋喃和水的混合物中處理疊氮二茂鐵,可以穩(wěn)定而且高產(chǎn)率獲得到相應(yīng)胺5a-5j。


在所得到的產(chǎn)品中,溴代二茂鐵胺5b尤其有價值。


實驗總結(jié):

  • 德國科學(xué)家開發(fā)了一種通用的、可放大的功能化二茂鐵衍生物的連續(xù)合成方法。

  • 通過二茂鐵鹽的鹵鋰交換和疊氮甲苯的反應(yīng),得到了多種功能化的疊氮二茂鐵鹽,再經(jīng)過還原反應(yīng)得到相對應(yīng)的胺。

  • 運用連續(xù)流技術(shù),通過強化反應(yīng)過程,將反應(yīng)時間縮減到分鐘。

  • 在反應(yīng)過程中避免潛在危險中間體的積聚,減少了過程的不安全性。挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的釜式工藝,讓不可能變?yōu)榭赡堋?/p>

  • 連續(xù)流反應(yīng)的特點具有極好的安全性和可放大性,在疊氮化反應(yīng)領(lǐng)域?qū)⒌玫介L足的發(fā)展和受到越來越多的關(guān)注。


參考文獻:Organic Letters  01/2020 

DOI:org/10.1021/acs.orglett.9b04450




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