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2023年11月28日，由中國科學院上海藥物研究所南發(fā)俊課題組和謝欣課題組研發(fā)的抗?jié)冃越Y腸炎1類新藥BGT-004膠囊，獲得國家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗批準通知書，同意開展臨床試驗。

　　潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性、炎癥性腸道疾病，其病因復雜、反復發(fā)作，迄今尚無有效的治愈方法?，F(xiàn)有研究表明，腸道免疫系統(tǒng)的過度激活是該疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵。GPR84是一種促炎型G蛋白偶聯(lián)受體，生理狀態(tài)下表達量較低，而在炎性刺激下高表達于單核/巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞，增強機體的免疫響應。

　　項目團隊對GPR84作為炎癥性疾病的治療新靶點進行了系統(tǒng)的論證（Acta Pharmacol. Sin. 2022, 43, 2042; Acta Pharmacol. Sin. 2023, 44, 1665, J. Med. Chem. 2023, 66, 5820），通過分析結腸炎病人的腸粘膜組織樣本，揭示GPR84表達水平與潰瘍性結腸炎病人的臨床評分呈顯著正相關；而敲除GPR84或GPR84拮抗劑干預，可抑制單核/巨噬細胞的趨化及其向M1型巨噬細胞的極化，顯著緩解多種潰瘍性結腸炎動物模型的腸炎癥狀。因此GPR84是潰瘍性結腸炎的治療新靶點。

　　項目團隊針對GPR84開展了高通量篩選、系統(tǒng)構效關系研究、體外活性測試及功能評價、潰瘍性結腸炎的臨床前藥效學研究，最終發(fā)現(xiàn)了結構新穎、具有自主知識產(chǎn)權和良好成藥前景的腸道靶向候選藥物BGT-004（圖1，J. Med. Chem. 2022, 65, 3991）。BGT-004在多個動物模型中的藥效優(yōu)于臨床一線用藥美沙拉嗪，在小鼠和比格犬體內(nèi)具有良好的藥代動力學特性和安全性。本品的臨床試驗獲批將為潰瘍性結腸炎患者提供安全、有效的治療新選擇。

圖1. (A) BGT-004的結構；(B) BGT-004劑量依賴性地抑制GPR84激動劑6-OAU引起的小鼠單核細胞的趨化；(C) BGT-004劑量依賴性地緩解DSS誘導的小鼠急性潰瘍性腸炎。

　　BGT-004項目曾先后獲得國家自然科學基金重點項目/面上項目、重大新藥創(chuàng)制科技重大專項、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（A類）、上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”生物醫(yī)藥科技支撐專項/自然科學基金項目、中國科學院藥物創(chuàng)新研究院自主部署項目等資助。

　　BGT-004的研發(fā)還得到了上海藥物研究所藥物代謝研究中心陳笑艷研究員、藥物制劑研究中心李亞平研究員、藥物質量控制與固體化學研究中心梅雪峰研究員等團隊的大力支持。

　　該項目已與博驥源（上海）生物醫(yī)藥有限公司達成合作協(xié)議，目前正開展臨床I期研究的準備工作。