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三峽大學綠色制藥團隊在高值手性醇制備和技術(shù)產(chǎn)品化方面取得進展

來源：三峽大學 2024-11-25

導讀：近期，三峽大學生物與制藥學院綠色制藥團隊在自然指數(shù)期刊《有機化學通訊》（Organic Letters，中科院升級版一區(qū)）和《歐洲化學》（Chemistry - A European Journal，中科院升級版二區(qū)）上分別發(fā)表題為“銥催化環(huán)內(nèi)共軛烯酮化學和對映體選擇性的不對稱氫化反應合成手性烯丙醇（Org. Lett. 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03615）”和“銠催化含有游離酚氫基的芳基酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應（Chem. Eur. J. 2024, DOI: 10.1002/chem.202403055）”的研究論文。

手性烯丙醇廣泛應用于合成多種藥物和農(nóng)用化學品。特別是3-芳基-2-環(huán)烯丙基醇及其衍生物，作為大麻素-類固醇受體、MAO-B抑制劑、β-3腎上腺素受體和大麻素源性鎮(zhèn)痛劑的核心成分，其合成具有重要意義。通過對共軛烯酮進行不對稱氫化還原可以高效構(gòu)建，其挑戰(zhàn)在于反應存在三種化學選擇性（單一還原酮、單一還原烯烴及全還原），因此目前氫化方法尚不完善。

綠色制藥團隊利用Ir/f-amphol催化劑成功實現(xiàn)了銥催化3-芳基-2-環(huán)己烯酮的化學和對映選擇性1,2-還原，合成了系列手性3-芳基-2-環(huán)烯丙基丙醇，取得了極佳的化學選擇性、對映選擇性及反應活性（高達99%收率，>99% ee，50 000 TON），底物適用性廣，還可以有效地放大到克級規(guī)模，下游衍生產(chǎn)品的合成進一步證明了其應用潛力（圖1）。

圖1 銥催化環(huán)內(nèi)共軛烯酮化學及對映選擇性氫化反應

腎上腺素類似物作為激素和神經(jīng)遞質(zhì)，可增強心臟收縮力，被廣泛用于治療心臟驟停、過敏性休克、支氣管哮喘等疾病，在抗過敏性休克藥物市場中占有重要地位。例如(R)-腎上腺素、(R)-酒石酸去甲腎上腺素和(R)-去氧腎上腺素等。通過對酚羥基鹵代酮進行直接不對稱氫化可高效合成腎上腺素重要中間體，但受酚羥基弱酸性及配位毒性影響，已有方法并不完善。

綠色制藥團隊長期致力于開發(fā)不對稱轉(zhuǎn)移氫化催化體系，用于合成各種功能性手性醇/胺。利用手性二胺銠絡合物對酚羥基鹵代酮進行不對稱轉(zhuǎn)移氫化，取得了極佳的對映選擇性及反應活性（高達97%收率，>99% ee，10 000 TON）。這種方法的合成潛力通過克級規(guī)模的合成和衍生化實驗得到了證明。氫化產(chǎn)物可一步高效構(gòu)建手性腎上腺素及去氧腎上腺素（圖2）。

圖2 銠催化酚羥基鹵代酮不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應

三峽大學生物與制藥學院碩士研究生?？频?、丑瑞龍分別為上述論文第一作者和共同第一作者。上述論文共同通訊作者尹聰聰博士自2023年7月入職三峽大學以來，以第一作者或者通訊作者身份已發(fā)表5篇論文（另外3篇為Green Chem; Green Synth. Catal.; J. Org. Chem.）。

三峽大學綠色制藥團隊（https://www.x-mol.com/groups/zhouhf）十多年來始終致力于綠色合成新方法與技術(shù)、藥物綠色合成工藝、創(chuàng)新藥等領域研究與成果轉(zhuǎn)化。近期，綠色制藥團隊參與宜昌人福藥業(yè)開發(fā)的一類精神藥品鹽酸艾司氯胺酮注射液（發(fā)明專利：周海峰等，一種氯胺酮的制備方法及中間體化合物的合成方法，專利號：ZL201911113780.X）已于2024年7月收到NMPA核準簽發(fā)的鹽酸艾司氯胺酮注射液的《藥品注冊證書》。該注冊分類為化學藥品3類，視同通過一致性評價，5ml:25mg規(guī)格正式上市全國供貨。這是繼2022年9月綠色制藥團隊參與宜昌人福藥業(yè)開發(fā)的兒童難治性癲癇藥物氯巴占（發(fā)明專利：周海峰、劉祈星等，一種工業(yè)化生產(chǎn)氯巴占的方法，專利號：ZL202110084477.2）獲NMPA國內(nèi)首家批準上市以來，又一技術(shù)成果成功實現(xiàn)產(chǎn)品化案例。綠色制藥團隊堅持需求導向，以科學技術(shù)化、技術(shù)產(chǎn)品化為路徑，積極推動校地企深度融合培養(yǎng)高層次人才、培育新質(zhì)生產(chǎn)力，為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展貢獻高校智慧和力量。

論文鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.4c03615?ref=PDF

https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.202403055

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