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上海交大林厚文課題組Green Chem.：可見光誘導的能量轉(zhuǎn)移型無過渡金屬催化交叉脫氫偶聯(lián)反應

來源：上海交通大學 2024-04-10

導讀：上海交通大學林厚文教授課題組開發(fā)了一種無金屬、無光敏劑參與的交叉脫氫偶聯(lián)（CDC）系統(tǒng)，通過獨特的非光氧化還原參與的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）過程來促進強C(sp3)-H鍵的裂解。該方法通過直接從烷烴中攫取氫原子生成烷基自由基，提供了一種高原子經(jīng)濟性和步驟經(jīng)濟性的途徑，使烷烴與芳烴之間的交叉脫氫偶聯(lián)成為一種理想的方法。這項研究為氮雜環(huán)結構的天然產(chǎn)物和藥物的結構優(yōu)化提供了高效途徑。該研究成果發(fā)表于Green Chem.（DOI: 10.1039/D3GC03983H）。

林厚文教授簡介：

上海交通大學長聘教授，上海交通大學臨床藥學院院長，上海交通大學海洋藥物融合創(chuàng)新中心主任，醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥學部主任，博士生導師，教育部長江學者特聘教授，國家杰出青年科學基金獲得者，國家重點研發(fā)計劃首席科學家，上海市科技精英，上海市優(yōu)秀學科帶頭人。兼任中國生物化學與分子生物學會海洋專業(yè)分會理事長等10余個學術職務。主要研究海洋復雜共生體與微生物資源挖掘、活性分子的發(fā)現(xiàn)與生物合成、先導分子的全合成與結構修飾和先導分子的作用靶標與作用機制。

含氮雜環(huán)類化合物是各種生物活性天然化合物和藥物的基本骨架。在過去的幾十年中，隨著光氧化還原催化的進步，各種烷基自由基的來源，包括醇、醛、硼酸、羧酸、烷基鹵代物、肟酯和氧化還原活性酯，已被證明通過這種低能耗模式有效地生成烷基化的含氮雜環(huán)化合物。然而，需要外加光催化劑和預官能化限制了此類轉(zhuǎn)化模式的工業(yè)化應用。使用過氧化物直接活化烷烴C-H鍵已有報道，通常需要與光催化劑聯(lián)合使用（圖1a）。也有少量單獨使用過氧化物（如過氧化氫、叔丁基過氧化物）的研究，但是效率較低，底物也較為受限，且反應機理假說僅考慮了光照直接誘導過氧化物裂解，缺乏驗證此假說的機理，也沒有考慮雜芳烴在這一過程中的潛在作用（圖1b）。因此開發(fā)更簡潔高效的氮雜環(huán)烷基化方法就具有重要的研究價值。本文基于前線分子軌道理論，開發(fā)了能量匹配的雜環(huán)化合物-過氧化物能量轉(zhuǎn)移對，氮雜芳環(huán)發(fā)揮反應物和光敏劑雙重作用。實現(xiàn)了無需外加金屬和光催化劑的氮雜芳環(huán)烷基化反應（圖1c）。

圖1 合成烷基取代的氮雜芳環(huán)

（圖片來源：Green Chem.）

作者首先使用4-甲基喹啉（1a）和環(huán)己烷（2a）作為模版底物，篩選一系列過氧化物（圖 2）。TBPB是最高效的過氧化物，突顯了其作為激發(fā)態(tài)雜芳烴最佳能量受體的地位。為了全面了解該反應體系的光物理和化學特性，作者進行了詳細的分析。包括記錄1a的紫外可見光譜和熒光發(fā)射光譜，并使用TBPB進行熒光猝滅實驗。引入酸后，紫外可見吸收光譜顯示了明顯的Stokes位移 (圖 3a)。此外，質(zhì)子化的1a表現(xiàn)出比其非酸性形式強2倍的熒光強度 (圖3b、3c)。這些觀察結果表明，與其原始狀態(tài)相比，質(zhì)子化1a的HOMO（最高占據(jù)分子軌道）和LUMO（最低未占據(jù)分子軌道）之間的能隙減小，這與實驗結果相符 (圖 2，條目4和10)。此外，Stern-Volmer分析表明，TBPB更有效地猝滅了質(zhì)子化1a的熒光 (圖 3d)。這表明，在質(zhì)子化的雜芳烴中，LUMO的能量降低有助于與過氧化物能量更接近，從而增強了對過氧化物的有效能量轉(zhuǎn)移。進一步優(yōu)化反應條件，研究表明，在氮氣保護下，以DCE/水作為共溶劑，TBPB作為氧化劑，三氟乙酸（TFA）作為酸，40 W藍光燈照射6小時。反應可以以95%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。

圖2 反應條件的優(yōu)化

（圖片來源：Green Chem.）

圖3 光物理化學性質(zhì)研究

（圖片來源：Green Chem.）

該反應表現(xiàn)出良好的底物普適性。具有各種取代基的氮雜芳環(huán)，包括烷基、酯基、苯基和鹵素，在優(yōu)秀的產(chǎn)率下發(fā)生官能化反應（圖 4）。兩種生物活性分子，喹氧靈和2,6-二氯嘌呤，在該體系中成功轉(zhuǎn)化為它們的衍生物 (產(chǎn)率分別為81%和77%，3u和3v)。不同的烷烴作為底物，反應也獲得令人滿意的實驗結果（圖 5）。阿達帕林前體的雜芳烴化反應產(chǎn)物收率為81%（4v）。顯示出該方法適用于藥物分子的后期修飾能力。

圖 4 氮雜環(huán)底物拓展

（圖片來源：Green Chem.）

圖 5 烷烴底物拓展

（圖片來源：Green Chem.）

作者進行了tempo捕獲自由基實驗和光亮/光暗實驗（圖 6a和6b），證實了該反應是自由基過程且不經(jīng)歷自由基鏈傳遞。創(chuàng)造性地考察了能量轉(zhuǎn)移的氧-氧鍵自由基裂解的效應。在質(zhì)子化的1a存在下，在CDCl₃中藍色LED光照射8小時后，TBTB完全分解為叔丁醇、丙酮和苯甲酸（圖6c）。相比之下，當TBTB單獨存在于CDCl₃中，相同時段內(nèi)只觀察到輕微的分解。這意味著烷烴與雜環(huán)烴的高效CDC主要是由雜環(huán)烴的激發(fā)態(tài)向過氧化物的能量轉(zhuǎn)移引起的。另一方面，直接的光引發(fā)的自由基解離作為輔助和次要途徑。

圖 6 反應機理研究

（圖片來源：Green Chem.）

最后，作者結合實驗結果提出了一個可行的機制（圖 7）。

圖 7 反應機理推測

（圖片來源：Green Chem.）

綜上，作者成功開發(fā)了一種創(chuàng)新的、綠色的、可持續(xù)的方法，用于將未活化的烷烴與氮雜芳烴進行 Minisci 烷基化反應。這種方法有效地避免了過渡金屬催化或外部光敏劑的需要，以及烷基自由基前體的預官能化，突顯了其顯著的環(huán)境效益。該方法在溫和條件下操作，展示了其在天然產(chǎn)物和藥物的后期官能化中的潛力，并進一步強調(diào)了其環(huán)保性質(zhì)。

該工作通訊作者為上海交通大學的林厚文教授和廖洪澤副研究員。上海交通大學2021級博士研究生劉博為該論文的第一作者。上述工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、上海高水平地方高校創(chuàng)新團隊、山東省國家自然科學基金的支持（2022YFC2804100，22137006，81903499，SHSMUZDCX20212702，ZR2021ZD29）。

原文信息：Metal- and Photosensitizer-free Cross-Dehydrogenative Coupling through Photoinduced Energy Transfer

Bo Liu, Qiong Wang, Bin Cheng, Taimin Wang, Hongze Liao* and Hou-Wen Lin*

Green Chem., 2024, DOI: 10.1039/D3GC03983H

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上海交大林厚文課題組Green Chem.：可見光誘導的能量轉(zhuǎn)移型無過渡金屬催化交叉脫氫偶聯(lián)反應

來源：上海交通大學 2024-04-10