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2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷骨架因其獨特的結構優(yōu)勢，廣泛應用在藥物分子、生物活性分子以及有機合成領域，其中三元環(huán)的存在可以降低分子的親脂性以及調(diào)節(jié)N-中心的堿性。目前這類骨架的合成主要方法有Simmons-Smith環(huán)丙烷化、Kulinkovich環(huán)丙烷化、鈀催化分子內(nèi)碳氫活化、以及分子內(nèi)環(huán)異構化實現(xiàn)。但這些多數(shù)都集中在其消旋體的構建，以及N上通常需要保護。

圖1 2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物的應用及合成方法

近年來，Cu-H催化的烯烴的1，2-氫官能化反應取得了飛速的發(fā)展，尤其是在對映選擇性氫胺基化領域，Buchwald課題組做了開創(chuàng)性的并且系統(tǒng)性的工作 (Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1229?1243)。但是與此形成鮮明對比的是，Cu-H催化的異腈的1，1-氫官能化反應模式相對單一，這主要是由于形成的甲酰亞胺銅中間體是親核性的，只能發(fā)生親核取代和親核加成反應。在此前的報道中，一些過渡金屬諸如Ni，Co，很容易與異腈配位形成亞胺金屬絡合物。在酸性條件下，這類物種更傾向于異構形成一類新型的氨基金屬卡賓(Organometallics., 2003, 22, 2817?2819; Organometallics., 2021, 40, 968?978)，但這類物種活性尚未被廣泛研究。

圖2 實驗設計

受此啟發(fā)，朱強/羅爽課題組設計了在銅/手性磷酸催化下，硅烷插入異腈形成的甲酰亞胺銅（I）物種可以有效地異構形成α-氨基卡賓銅中間體，隨后與分子內(nèi)烯烴發(fā)成（1+2）環(huán)加成反應，從而構建含一系列含N?H的2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物。

最初，在銅和手性配體的催化條件下，僅使用叔丁醇做質子源，反應效率非常低，而加入手性磷酸后，反應效率則大大提升。隨后在以（R）-C13為最優(yōu)磷酸下，以1-1為模型底物，Cu(OAc)₂·H₂O（10 mol%）為催化劑，PhSiH₃（3.0 equiv）為氫負來源，PPh₃（20 mol%）為添加劑，H₂O（3.0 equiv）為質子源時，可以94:6 er，90%的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物2-1（entry 1）。后續(xù)對該反應參數(shù)進行了微調(diào)，其中銅催化劑和硅烷是必需的（entry 2-3），手性磷酸缺乏會大大降低產(chǎn)率（entry 4），改變質子源和添加劑的當量會略微降低反應的對映選擇性（entry 5-7）。此外，當在空氣中進行反應時，對映選擇性可提高至95:5 er，收率仍可繼續(xù)保持。這表明了該反應的非凡實用性（entry 8）。相反，在Cu-H催化的烯烴的氫官能化反應中通常需要在手套箱中進行，嚴格控制無氧和無水條件。

圖3 條件篩選

在最佳條件下，作者首先研究了含有α，α-二乙酯（COOEt）的各種烯基異腈的底物適用性?？傮w來說，在最優(yōu)的反應條件下，絕大多數(shù)底物在此反應體系中兼容性較好，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率和較好的對映選擇性得到相應的目標產(chǎn)物。除了芐基，對其他端烯取代基諸如H、Me、Ph和 (CH₂)₂Ph等進行了探索，仍能以良好的產(chǎn)率形成相應的產(chǎn)物2-（15?18），但這些底物的對映選擇性均有所下降。重要的是，除了二取代的端烯之外，環(huán)戊烯和環(huán)己烯取代的α，α-二乙酯異腈也可順利的進行反應，并以良好的產(chǎn)率和對映選擇性獲得了氮雜三環(huán)產(chǎn)物2?19和2?20。接下來，一些具有對稱的烯丙基取代的異腈底物也被探索，在標準條件下，一系列具有烯丙基取代的2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷2-（21-23）可以優(yōu)異的收率、對映選擇性以及非對映選擇性被獲得。其中烯丙基的存在可為進一步轉化提供可能。

此外，當使用外消旋的1?24為底物，（R）-C13為手性磷酸時，非對映異構體2-24a和2?24b可以44% 收率，98.5：1.5 er和55% 收率，90：10 er通過柱分離方法分別獲得。僅需要改變手性磷酸構型，另一對非對映異構體2-24c和2-24d也可分別獲得。因此，所有的四種不同手性的立體異構體2?24（a?d）可以很便捷的從外消旋的異腈1?24中獲得，其中，2-25（a-d）也可以相似方法獲得。這些控制實驗也表明了手性磷酸的構型是控制環(huán)丙烷構型的決定性條件。從手性異腈底物出發(fā)，改變磷酸構型，則可高收率的得到相應的單一構型的產(chǎn)物。

圖4 底物拓展

圖5 底物衍生化

作者也對產(chǎn)物進行了一些衍生化，其中環(huán)丙烷結構可在Pd/C，H₂條件下開環(huán)，控制不同的條件，可分別得到相應的N-H，N-Me，N-Et產(chǎn)物。2-8在經(jīng)歷脫羧，酯化兩步過程后，可得到脯氨酸類似物6a和6b。此外，通過對2-24b的還原，再發(fā)生分子內(nèi)mitsunobu反應，可以獲得結構新穎的反式雙（三環(huán)）并吡咯烷化合物7。

為了更深入的了解該反應的機制，作者對產(chǎn)物2-19的形成進行了DFT計算。在這里，從甲酰亞胺銅（I）物種2?19-A開始，計算了兩種可能的途徑：分步插入過程（紅色途徑）和卡賓插入過程（黑色途徑）。分步過程涉及甲酰亞胺銅（I）物種通過四元環(huán)過渡態(tài)（TS-1，35.6kcal/mol）遷移插入烯烴，形成烷基銅中間體C。然而，該步驟的能壘太高，使得在既定的反應溫度下不太可能發(fā)生，從而排除了分步途徑。相反，卡賓過程的能壘為23.7 kcal/mol（TS-I），比分步途徑的能壘低11.9 kcal/mol。基于我們的實驗觀察和文獻報道，提出了一種可能的反應途徑（圖5a）。首先，銅（I）/CPA絡合物I迅速與異腈配位，得到中間體II。接下來，硅烷對異腈進行親核加成形成配位的CuH中間體III。形成關鍵的甲酰氨基銅（I）物種IV質子化產(chǎn)生中間體V，該中間體可快速異構成α-氨基銅卡賓VI。隨后，與分子內(nèi)烯烴發(fā)生（1+2）的環(huán)加成同時構成兩個環(huán)。最后，中間體VII的配體交換釋放產(chǎn)物2-1，并重新生成絡合物I以重新進入催化循環(huán)。

圖6 機理研究

綜上所述，朱強/羅爽課題組報道了在銅/手性磷酸催化下，硅烷插入異腈形成的甲酰亞胺銅（I）物種可以有效地異構形成α-氨基卡賓銅中間體，從而與分子內(nèi)烯烴發(fā)成（1+2）環(huán)加成反應。這種新型的環(huán)丙烷化方法可在空氣和含水條件下進行，并以良好的產(chǎn)率和對映選擇性合成結構多樣化的含N?H的2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷化合物。此外，含有兩個手性中心的所有四個立體異構體都可以通過外消旋烯基異腈與構型相反的手性磷酸從兩個平行反應中對映選擇性的獲得。目前該方法不僅為對映選擇性構建2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷及其衍生物提供了一種有效的方法，也證明了α-氨基卡賓銅中間體在不對稱合成中的潛力。

廣州健康院朱強研究員、羅爽研究員（理論計算部分）以及李婧博士為共同通訊作者，廣州健康院2022級博士研究生程思迪為文章第一作者。該項目得到了國家自然基金、廣東省自然科學基金、廣西自然科學基金等項目的支持。