（圖片來源：Nature）
雙分子均裂取代(SH2)催化的發(fā)展擴展了交叉偶聯(lián)化學(xué)的范圍，其通過自由基分選機理使大量一級自由基與二級或三級自由基可以選擇性結(jié)合。仿生SH2催化可以用于常見原料化學(xué)品（如醇、酸和鹵化物）的結(jié)合，以構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵。而利用商業(yè)可得的烯烴對這兩種不同自由基的分類能力，以三組分的方式來實現(xiàn)兩根C(sp3)-C(sp3)鍵的同時構(gòu)建，可以加快復(fù)雜分子和類藥化學(xué)品的構(gòu)建。然而，在非活化烯烴存在下，親電自由基和一級親核自由基的同時原位形成是存在的主要問題，其通常會導(dǎo)致自由基重組、氫原子轉(zhuǎn)移、歧化和其它反應(yīng)途徑的發(fā)生。最近，美國普林斯頓大學(xué)默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種雙分子均裂取代催化策略，其通過大小和電性來區(qū)分原位形成的三類不同自由基物種，從而區(qū)域選擇性的實現(xiàn)雙烷基化（Figure 1）。下載化學(xué)加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。
作者設(shè)想此烯烴的雙烷基化反應(yīng)可能通過Figure 2所示的機理進行。一級醇1在NHC上縮合原位形成加合物2。同時，光催化劑3在藍光激發(fā)下可獲得長壽命的三線態(tài)激發(fā)態(tài)4 (E1/2red[*IrIII/IrII] = +1.21 vs MeCN中的飽和甘汞電極(SCE)。Stern-Volmer分析表明，4與2發(fā)生了還原淬滅。隨后通過去質(zhì)子化和β-裂解，得到所需的一級烷基自由基(6)和芳香化副產(chǎn)物。接下來，一級烷基自由基可以被高價鎳SH2催化劑7捕獲，生成鎳-烷基絡(luò)合物8。為了完成光催化循環(huán)，還原態(tài)的IrII(9)能夠還原α-?；榛?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">10（或dMesSCF3(OTf)），從而產(chǎn)生親電的碳中心自由基(11)，其可以與非活化烯烴(12)加成。自由基探針支持反應(yīng)中可以形成能夠進一步官能團化的三級自由基(13)。這種親核的三級自由基可以與8發(fā)生SH2反應(yīng)，從而使7再生并形成所需的二烷基化產(chǎn)物(14)。此反應(yīng)成功的關(guān)鍵是對多種瞬態(tài)自由基進行了自由基分類，包括電子上的（通過加成烯烴）和空間上的（通過與高價鎳絡(luò)合物的結(jié)合）。
隨后，在MeOH (2 equiv.), NHC-1 (2.1 equiv.), 吡啶 (2.1 equiv.), Ni(acac)2 (15 mol%), KTp* (15 mol%), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6 (1 mol%), dMesSCF3(OTf) (2 equiv.), 烯烴 (0.50 mmol), CsOAc (2.5 equiv.), TBME/tAmOH (1:1, 0.05 M), 藍光照射的條件下，作者考察了烯烴偶聯(lián)配偶體的底物范圍（Figure 3）。鑒于三氟甲基和二氟乙酰胺基在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性，作者選擇三氟甲基和二氟乙酰胺自由基作為親電烷基自由基。實驗結(jié)果表明一系列烯烴均具有良好的兼容性。其中具有相對較低π-親核性的非活化末端烯烴可以以良好的實現(xiàn)雙烷基化，包括質(zhì)子官能團（15, 71%; 16, 63%）和不穩(wěn)定的烯丙基芐基C-H鍵（17, 70%; 18, 72%）。此外，配位飽和的SH2催化劑不能發(fā)生氧化加成過程。因此，含有芳基鹵和烷基鹵的烯基醚和烯酰胺都能良好的實現(xiàn)此二烷基化反應(yīng)，以57-85%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物19-21。通過4,5,6和7元環(huán)以及非環(huán)1,1-二取代烯烴可以實現(xiàn)季碳中心的構(gòu)建（22-27，57-79%）。值得注意的是，在此體系中，三級硼酸酯(28)，醚(29)和脲(30)均可有效地形成。此外，一系列1,2-二取代烯烴和三取代烯烴同樣可以兼容，以57-64%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙烷基化產(chǎn)物30-34。高興的是，efinconazole (35, 77%), paroxetine衍生物(36, 43%), vinclozolin (37, 62%), retapamulin (38, 76%), quinine (39, 59%), ataluren衍生物(40, 79%)均可以良好的效率實現(xiàn)二烷基化，表明該反應(yīng)可以耐受叔胺、醇、硫化物、奎寧和易于氧化加成的噁二唑等官能團。
接下來，作者考察了其它親電自由基偶聯(lián)配偶體的兼容性（Figure 4）。一系列藥物相關(guān)的烷基片段均可通過此策略引入到分子內(nèi)。包括不同取代的烷基氯和醇類均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以55-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物41-64。其中，烷基氯化物由于其易于合成、商業(yè)可用性好且比其溴對應(yīng)物更穩(wěn)定，因此被選擇作為自由基前體。包括α-酯基，α-二氟酯基，乙酰胺基、二氟乙酰胺基等均可兼容。此外，包括13CH3OH (51), threonine (53), serine (54), guaifenesin (55), 二醇(56, 57)等一系列化合物均可參與轉(zhuǎn)化，證明了此反應(yīng)的良好兼容性。David W. C. MacMillan課題組報道了利用SH2催化策略實現(xiàn)了非活化烯烴與烷基氯化物和醇的雙烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)包含原位形成的三類不同自由基物種，并通過大小和電性來進行區(qū)分，從而區(qū)域選擇性地形成相應(yīng)的雙烷基化產(chǎn)物。值得注意的是，包括三級胺、醇、芳基鹵等一系列活性官能團均可兼容。此反應(yīng)的發(fā)展為富含C(sp3)藥學(xué)相關(guān)分子的合成提供了一種通用的、模塊化反應(yīng)策略。此方法的發(fā)展為C(sp3)-C(sp3)成鍵的烯烴雙官能團化反應(yīng)發(fā)展提供了新的思路。文獻詳情：
Johnny Z. Wang, William L. Lyon, David W. C. MacMillan*. Alkene dialkylation by triple radical sorting. Nature, 2024, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07165-x.
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學(xué)加
我的消息
我要充值
回到頂部
