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氮雜環(huán)是化學科學的各個分支領(lǐng)域中最常見的結(jié)構(gòu)單元。其中，氮雜芳烴(1)及其氧化還原同族物(2)在應(yīng)用材料、農(nóng)用化學品和處方藥物的分子中占有重要地位。因此，這些雜環(huán)的同位素標記結(jié)構(gòu)在結(jié)構(gòu)生物學、藥理學和代謝組學中發(fā)揮了重要作用（Figure 1A）。雖然¹H被同位素²H和³H替代以及¹²C被¹³C替代已經(jīng)得到了化學家們的廣泛探索，但缺乏精準的位點選擇性以及缺少相應(yīng)的同位素標記試劑是限制其發(fā)展的主要因素。然而，¹⁵N的同位素標記的發(fā)展卻較為緩慢，主要是由于其相應(yīng)標記骨架的構(gòu)建需要從¹⁵NH₃或相應(yīng)的銨鹽開始進行重新合成。這種合成限制阻礙了¹⁵N標記的應(yīng)用，因此需要發(fā)展新穎的¹⁵N引入策略，在合成初期或后期實現(xiàn)¹⁵N的引入。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

基于經(jīng)典的ANRORC反應(yīng)，Zincke課題組在20世紀初率先提出了一種依賴于氮雜芳烴的活化，以及隨后的胺親核試劑取代的ANRORC反應(yīng)版本（Figure 1B）。作者認為反應(yīng)可以經(jīng)歷一個類似的過程（Figure 1C），其中活化的azinium (7)與取代的¹⁵N標記伯胺發(fā)生加成。隨后經(jīng)歷開環(huán)(9)、關(guān)環(huán)和苯胺的釋放可以得到azinium 10。此時，R₁取代基會離子化生成相應(yīng)的¹⁵N標記的氮雜芳烴，而它的電性對于它形成3是至關(guān)重要的。

受到Toscano, Sarpong和McNally最近報道的利用三氟甲磺酸酐的三氟甲磺酸化產(chǎn)生azinium的啟發(fā)，最近，美國佛羅里達州立大學Joel M. Smith課題組發(fā)展了氮雜芳烴¹⁵N標記的新策略，其使用缺電子芳烴實現(xiàn)氮雜芳烴的活化，使得氮原子通過典型的ANRORC-類型機理被¹⁵N標記試劑所取代，實現(xiàn)了一系列¹⁵N標記氮雜芳烴的合成（Figure 1D）。    

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者對反應(yīng)條件進行了探索。通過一系列反應(yīng)參數(shù)優(yōu)化，作者得出首先將氮雜環(huán)在對甲苯磺酸酯13存在下，通過Zincke-類型的活化（甲苯，80 ^oC或100 ^oC）得到14。隨后，將14與15（¹⁵N-2,4,6-trimethoxybenzylamine）在三乙胺存在下，DCE中，微波引發(fā)100 ^oC反應(yīng)23分鐘，可以以良好的產(chǎn)率，平均大于95%的¹⁵N標記率得到相應(yīng)的¹⁵N標記氮雜芳烴產(chǎn)物。    

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對氮雜芳烴的底物范圍進行了考察（Scheme 1）。一系列各種C3取代的吡啶，包括丁基(3a, 59%)，羥基(3i, 43%)和縮醛(3h, 75%)等，均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。C3取代同樣兼容吸電子基，含有酯(3b)、酰胺(3g)、腈(3c)和酮(3f)的吡啶均可順利進行¹⁵N標記，以63-94%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標記產(chǎn)物。此外，C3芳基取代的吡啶，C4取代的吡啶也同樣具有良好的兼容性，以41-62%的產(chǎn)率得到3d, 3j-3n。除了吡啶之外，包括異喹啉（3o, 3q）、氮雜吲哚（3p）、苯并異喹啉（3s, 3t, 3u, 3v）等其它含氮雜環(huán)同樣可以順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的¹⁵N標記產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

值得注意的是，此方法也同樣具有一定的局限性（Scheme 2）。例如，具有多個N原子的含氮雜環(huán)（如吡嗪16）或具有多個吸電子基團的含氮雜環(huán)（如19）是不能通過13的活化形成相應(yīng)的aziniums的。此外，喹啉(17)和2-苯基吡啶(18)的活化也不成功，這表明氮的立體環(huán)境也會干擾azinium的形成。對于在C4 (20, NMe₂或OMe)上連有雜原子取代的吡啶，雖然13的活化進行得很好，可以得到相應(yīng)的azium(14)，但¹⁵NRORC的取代沒有進行，僅得到了復雜的混合物。

最后，為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者實現(xiàn)了藥物¹⁵N-solifenacin的形式合成。首先，作者以1 mmol規(guī)模獲得了¹⁵N標記的異喹啉30，并用氯甲酸乙酯活化，隨后用苯基格氏試劑處理，以55%的產(chǎn)率得到二氫異喹啉21。接下來，21中的烯烴用TFA和Et₃SiH在高溫下還原，以65%的產(chǎn)率得到四氫異喹啉產(chǎn)物22。最后，根據(jù)文獻報道的方法，從22可以一步實現(xiàn)¹⁵N-solifenacin的合成。    

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）