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芐位立體中心在天然產(chǎn)物和藥物中普遍存在?；瘜W(xué)家們已經(jīng)發(fā)展出了一系列方法來實(shí)現(xiàn)芐位C-C或C-雜原子鍵的不對(duì)稱構(gòu)建。目前已知的方法包括使用手性助劑、金屬催化劑、有機(jī)催化劑和酶等策略。然而，盡管利用上述策略可以作為一種通用的方法來構(gòu)建芐基立體中心，但親核試劑與芐基正離子的催化對(duì)映選擇反應(yīng)仍然有待發(fā)展。在過去十年中，盡管這一策略曾被化學(xué)家嘗試且已被報(bào)道，但其通常會(huì)涉及氧化芳烴，其會(huì)穩(wěn)定相應(yīng)的芐基碳正離子為鄰醌或?qū)︴募谆?，因此限制了這些方法的應(yīng)用范圍。最近，德國(guó)馬克斯-普朗克研究所Benjamin List課題組基于課題組前期所發(fā)展的具有高酸性和類酶受限空間結(jié)構(gòu)的手性催化劑IDPi，實(shí)現(xiàn)了將外消旋化的起始原料轉(zhuǎn)化為具有重要應(yīng)用價(jià)值的對(duì)映體富集的芐位立構(gòu)中心產(chǎn)物（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

首先，作者選用rac-1-苯乙基-2,2,2-三氯乙酰亞胺酯1a作為碳正離子前體與親核試劑乙酸作為模板底物，對(duì)芐位C-O鍵的構(gòu)建反應(yīng)進(jìn)行探索（Fig. 2A）。通過一系列IDPi催化劑以及反應(yīng)參數(shù)的篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用2a作為催化劑，在Et₂O中，-90 ^oC反應(yīng)5天可以以73%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a（95:5 er）。在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此體系對(duì)一系列取代的三氯乙酰亞胺酯具有良好的兼容性，以53-78%的產(chǎn)率，93.5:6.5-94.5:5.5的er得到相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3d。其中，具有間位或?qū)ξ蝗〈牡孜锓磻?yīng)性最佳。此外，當(dāng)以丙酸為親核試劑時(shí)，IDPi催化劑2b展現(xiàn)出優(yōu)異的性能，以78-85%的產(chǎn)率，93.5:6.5-96:4的er得到相應(yīng)的產(chǎn)物3e-3h。當(dāng)作者在體系中使用氮親核試劑時(shí)，且使用基于BINOL骨架的F₈-取代IDPi催化劑2c，可以以57%-75%的產(chǎn)率，92.5:7.5-96:4的er得到相應(yīng)的產(chǎn)物4b-4e（Fig. 2B）。

（圖片來源：Science）

在成功實(shí)現(xiàn)了Br?nsted酸催化的不對(duì)稱C-O和C-N鍵形成S_N1反應(yīng)后，作者進(jìn)一步探索了利用類似方法實(shí)現(xiàn)C-C鍵構(gòu)建的可能性（Fig. 3）。當(dāng)作者使用1-苯乙基醋酸酯5a時(shí)，在IDPi催化劑2e的催化下與碳親核試劑烯醇硅醚2e反應(yīng)可以以85%的產(chǎn)率，92.5:7.5的er值得到相應(yīng)的產(chǎn)物6a。此外，作者對(duì)不同取代的1-苯乙基醋酸酯兼容性進(jìn)行了考察，同樣以良好的產(chǎn)率（84-96%）和對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物6b-6h（Fig. 3A）。值得注意的是，作者還對(duì)其它碳親核試劑的兼容性進(jìn)行了考察（Fig. 3B）。當(dāng)時(shí)用IDPi催化劑2g時(shí)，還可以與芳烴實(shí)現(xiàn)涉及芐基碳正離子的不對(duì)稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，以52-65%的產(chǎn)率，96:4-98:2的er得到相應(yīng)的產(chǎn)物7a-7d（> 50:1 rr）。

（圖片來源：Science）

為了深入理解芐基正離子S_N1反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究（Fig. 4A）。首先，作者分別利用消旋的底物rac-1a和光學(xué)純的底物(R)-1a與(S)-1a在最優(yōu)條件下反應(yīng)時(shí)，所得到的產(chǎn)物3a的主要對(duì)映體相同，且產(chǎn)率基本相同。這與作者設(shè)想的離子對(duì)形成后，通過親核試劑進(jìn)攻芐位碳正離子機(jī)理（S_N1）相一致（Fig. 4B）。有趣的是，當(dāng)作者使用¹H NMR在-60°C下分別監(jiān)測(cè)每種底物[rac-1a，(S)-1a和(R)-1a]的C-O成鍵反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩種對(duì)映體的反應(yīng)速率相似，幾乎沒有動(dòng)力學(xué)上的差異（Fig. 4C）。接下來，作者分別通過¹H NMR、¹³C NMR和HSQC來觀察離子對(duì)的形成，并通過核磁波譜清楚地表明不同的抗衡陰離子與碳正離子非常接近（Fig. 4D-4F）。最后，作者通過DFT計(jì)算展示了一系列催化劑與碳正離子的相互作用在形成主要對(duì)映體的過渡態(tài)過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用（Fig. 4G-4I）。

（圖片來源：Science）