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（圖片來源：Science）
具有張力的有機分子一直吸引著化學家們的關注。20世紀初，人們對含有三鍵的小環(huán)進行了探索，最終在20世紀50年代證實了苯炔（1）和環(huán)己炔（2）的存在（Fig. 1A）。此外，最近獲得諾貝爾化學獎的生物正交化學就依賴于環(huán)辛炔（3）和其它張力中間體。自20世紀60年代以來，含有聯(lián)烯的小環(huán)結構（4）作為一種非常規(guī)的瞬態(tài)中間體化合物被化學家們所知曉。盡管其與苯炔差不多在同一時間被發(fā)現(xiàn)，但張力環(huán)狀聯(lián)烯化合物在合成化學中的應用與苯炔相比相對較少。基于作者長期以來對雜環(huán)狀聯(lián)烯（5）的研究興趣（Fig. 1B），最近，美國加州大學洛杉磯分校Neil K. Garg課題組通過立體專一性的捕獲瞬態(tài)張力環(huán)狀聯(lián)烯中間體，實現(xiàn)了manzamine生物堿lissodendoric acid A（6）的全合成（Fig. 1C）。此合成過程中迅速構建天然產(chǎn)物的azadecalin骨架是整個過程中關鍵步驟，使得通過12步即可實現(xiàn)整個全合成過程（0.8%總收率）。

（圖片來源：Science）

首先，作者利用12分別與呋喃11和吡喃酮13的關鍵[4+2]環(huán)加成過程進行了探索，實驗結果表明環(huán)狀聯(lián)烯的[4+2]環(huán)加成過程的區(qū)域選擇性可以通過使用不同的捕獲試劑來進行調控（Fig. 2A）。盡管此結果令人振奮，但局限是在不使用手性分離技術時無法以良好的對映選擇性獲得起始原料12。于是，作者分別使用硅基三氟甲磺酸酯16（Fig. 2B）和硅基溴化物18（Fig. 2C）作為新的環(huán)狀聯(lián)烯前體來探索反應（其中硅基連在取代較少的碳上）。然而，當使用16作環(huán)狀聯(lián)烯前體時，無論使用何種捕獲試劑，產(chǎn)物的ee值均不高。而當作者使用West課題組報道的類似化合物18作環(huán)狀聯(lián)烯前體時，可以以良好的對映選擇性和中等產(chǎn)率分別實現(xiàn)10（30%產(chǎn)率，72% ee）和14（21%產(chǎn)率，84% ee）的合成。這也是首次利用18作環(huán)狀聯(lián)烯前體來實現(xiàn)對映選擇性合成轉化。值得注意的是，F(xiàn)ig. 2所展示的環(huán)狀聯(lián)烯化學可以在溫和條件下進行，且構建了兩根C-C鍵，具有優(yōu)秀的endo非對映選擇性，實現(xiàn)了含有三個立體中心的復雜雜環(huán)產(chǎn)物的合成。搜索下載安裝化學加APP,看到更多精彩。

（圖片來源：Science）

在確定了關鍵的環(huán)狀聯(lián)烯捕獲過程的可行性后，作者嘗試利用此張力環(huán)狀聯(lián)烯化學來實現(xiàn)lissodendoric acid A的全合成。首先，利用商業(yè)可得的羧酸19通過雙對甲苯磺?；蠹尤雝-BuOH得到含有叔丁酯取代的20。隨后20與有機鋅試劑21通過Negishi偶聯(lián)得到含有端烯取代的吡喃酮22（Fig. 3A）。接下來，作者利用商業(yè)可得的溴三氟甲磺酸酯23與烷基鋯試劑24反應通過1,4-加成以及三氟甲磺酸酯的離去得到酮25。接著，25通過Corey-Bakshi-Shibata（CBS）還原以及與氯甲酸乙酯反應得到26（66%產(chǎn)率，90-92% ee）。隨后，碳酸酯部分被硅銅親核試劑取代得到立體化學翻轉的環(huán)狀聯(lián)烯前體27，且對映選擇性得到了保持（Fig. 3B）。在得到了吡喃酮22和環(huán)狀聯(lián)烯前體27后，作者探索了關鍵的[4+2]環(huán)加成過程（Fig. 3C）。當在體系中加入CsF和Bu4NBr，在-20 °C反應可以以73%的分離產(chǎn)率得到環(huán)加合物28（> 20:1 dr）（Fig. 3C）。

（圖片來源：Science）

最后，作者利用環(huán)加合物28完成了lissodendoric acid A的全合成（Fig. 4）。首先，作者對28的C3進行PDC/tBuOOH氧化得到α,β-不飽和內酰胺中間體并通過對映選擇性的1,4-還原得到cis-azadecalin 29。隨后，29通過釋放二氧化碳、Cu(OTf)2促進的脫Boc以及哌啶氮原子的酰胺化得到30。接著，30在Grubbs’二代催化劑的存在下發(fā)生關環(huán)復分解反應，以83%的產(chǎn)率得到目標大環(huán)31。最后，作者利用Das課題組報道的方法選擇性的實現(xiàn)了C3和C10的選擇性還原（保留酯基和共軛二烯基），并在TFA的作用下完成了lissodendoric acid A的全合成。至此，作者通過12步，0.8%的總收率合成出了lissodendoric acid A。

（圖片來源：Science）

總結

美國加州大學洛杉磯分校Neil K. Garg課題組通過立體專一的捕獲瞬態(tài)張力環(huán)狀聯(lián)烯中間體，實現(xiàn)了manzamine生物堿lissodendoric acid A（6）的全合成。其中迅速構建azadecalin骨架是此合成過程中的關鍵步驟，使得通過12步即可實現(xiàn)整個全合成過程（0.8%總收率）。此研究的發(fā)展證明了環(huán)狀聯(lián)烯化學可以作為重要的合成工具實現(xiàn)復雜分子的合成。

文獻詳情：

Francesca M. Ippoliti, Nathan J. Adamson, Laura G. Wonilowicz, Daniel J. Nasrallah, Evan R. Darzi, Joyann S. Donaldson, Neil K. Garg*. Total synthesis of lissodendoric acid A via stereospecific trapping of a strained cyclic allene. Science, 2023