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JMC：山大李敏勇團隊在靶向蛋白降解新策略和新技術(shù)研究方面取得新進展
來源：山東大學 2023-01-09
導讀：近日，山東大學藥學院李敏勇教授團隊在新型靶向蛋白降解策略研究領(lǐng)域取得新進展，在藥物化學權(quán)威期刊Journal of Medicinal Chemistry（中科院一區(qū)，TOP）上發(fā)表了題為“Targeted Protein Degradation Induced by HEMTACs Based on HSP90”的研究性論文，藥學院博士研究生李臻臻為第一作者，李敏勇教授為獨立通訊作者，山東大學為第一作者單位和唯一通訊作者單位。
在對藥物化學的不斷探索中，新的靶向疾病驅(qū)動蛋白的策略正在不斷地被開發(fā)，其中，由小分子誘導的靶向蛋白降解策略是近年來最值得關(guān)注的，該策略可以靶向無活性位點或者不可成藥的蛋白靶標，使得降解任意一種蛋白成為了可能。PROTAC技術(shù)相關(guān)的候選藥物ARV-110和ARV-471已進入臨床II期，PROTAC技術(shù)主要針對細胞內(nèi)蛋白，而LYTAC和AbTAC等一系列技術(shù)可以降解細胞外分泌蛋白和膜蛋白。蛋白降解技術(shù)在靶向不可成藥靶點和疾病治療方面展現(xiàn)出了非常大的潛力。雖然這些新的降解技術(shù)的出現(xiàn)可以克服小分子抑制劑的局限性，但是，新興的降解技術(shù)也存在一些局限性，小分子PROTAC通過“劫持”E3連接酶發(fā)揮其降解作用，然而已有研究表明基于VHL和CRBN的小分子PROTAC在細胞中會引起脫靶效應和耐藥機制的產(chǎn)生。因此，迫切需要擴大靶向降解技術(shù)的范圍，開發(fā)新的蛋白降解技術(shù)。李敏勇教授團隊基于熱休克蛋白90（HSP90）能夠結(jié)合E3泛素連接酶形成復合物的關(guān)鍵特性以及HSP90與腫瘤之間的密切關(guān)系，設(shè)計開發(fā)一種新型的蛋白降解技術(shù)，并將其命名為熱休克蛋白90介導的靶向嵌合體(HEat shock protein 90 (HSP90)-MediatedTArgetingChimeras, HEMTACs)。小分子HEMTACs包含三個部分：與靶蛋白結(jié)合的配體、連接鏈和與HSP90結(jié)合的配體。連接鏈連接兩個配體構(gòu)成小分子HEMTACs。HEMTACs通過“劫持”HSP90，也就是“劫持”HSP90/E3泛素連接酶復合物（HSP90/E3），可以誘導目標蛋白（POI）、HEMTAC和HSP90/E3復合物之間形成新的三元復合物。形成的POI-HEMTAC-HSP90/E3三元復合物是將E3泛素連接酶招募到目標蛋白以及隨后的泛素分子轉(zhuǎn)移并誘導目標蛋白被蛋白酶體降解的必要條件。該研究工作以CDK4/6抑制劑和HSP90抑制劑作為相應的配體設(shè)計并合成了一系列靶向CDK4/6的小分子HEMTACs。活性評價結(jié)果表明，小分子HEMTAC在B16F10黑色素瘤細胞中能夠成功誘導CDK4/6的降解，并且小分子HEMTAC具有顯著的體內(nèi)抗黑色素瘤的作用。綜上，這一概念驗證研究證明了小分子HEMTACs作為一種新型的靶向降解策略的可行性，并為降解同一靶點提供了更多的選擇，同時也為開發(fā)其他相關(guān)的蛋白降解技術(shù)提供了一種新的、行之有效的策略。近年來，李敏勇教授團隊綜合應用合理藥物設(shè)計、計算機輔助藥物分子設(shè)計、分子生物學和化學生物學等手段進行藥物化學研究工作，在生物活性的可視化研究、分子探針研究以及合理藥物設(shè)計與藥物化學研究等方面取得了一系列研究成果，近5年先后以通訊作者在J. Am. Chem. Soc.、Cell Chem. Biol.、Acta Pharm. Sin. B、J. Med. Chem.、Anal. Chem.等期刊發(fā)表SCI論文70余篇，被SCI引用5400余次，被引H指數(shù)為41；授權(quán)中國和PCT發(fā)明專利20項。上述研究成果獲得了國家自然科學基金、山東省泰山學者、山東省自然科學基金、微生物技術(shù)國家重點實驗室創(chuàng)新群體基金等項目的資助。論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01648
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