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JACS：西北大學(xué)魏顥課題組從碳環(huán)到雜環(huán)——氮原子直接插入環(huán)烯烴
來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2022-12-06
導(dǎo)讀：分子骨架的精準(zhǔn)修飾，尤其是分子骨架的單原子修飾在有機(jī)合成、制藥、生命科學(xué)以及功能材料等領(lǐng)域都具有巨大的應(yīng)用潛力。然而，目前能夠?qū)崿F(xiàn)骨架單原子修飾的化學(xué)轉(zhuǎn)化卻寥寥無幾。因此，豐富分子骨架修飾工具，開發(fā)出能夠?qū)崿F(xiàn)分子骨架修飾的新策略、新方法就成為現(xiàn)代合成化學(xué)中極具挑戰(zhàn)的科學(xué)問題和前沿領(lǐng)域之一。近期，西北大學(xué)的魏顥課題組通過鈷催化氮原子對烯烴的直接插入，發(fā)展了一種環(huán)烯烴向含氮芳環(huán)轉(zhuǎn)化的新策略，文章以“Cobalt-Catalyzed Nitrogen Atom Insertion in Arylcycloalkenes”為題發(fā)表在JACS上。
分子后期修飾（Late-Stage-Functionalization）是藥物發(fā)現(xiàn)和合成中一項非常重要的技術(shù)。它是指通過對先導(dǎo)化合物特定位點進(jìn)行高效、高選擇性的結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化理化性質(zhì)，是創(chuàng)制新藥的重要途徑。近年來，后期結(jié)構(gòu)修飾方法發(fā)展迅速，例如選擇性的碳-氫鍵官能團(tuán)化，已經(jīng)在藥物化學(xué)中得到了廣泛應(yīng)用。然而，隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，尤其是骨架遷躍（Scaffold hopping）概念的提出，藥物化學(xué)家越來越不滿足于修飾分子的外圍，而是希望能夠修飾分子的骨架，以此來獲取化學(xué)結(jié)構(gòu)空間的多樣性。此外，分子骨架修飾對于合成化學(xué)也有重要的價值，這可以改變傳統(tǒng)的反合成設(shè)計思路，以最直接的方式實現(xiàn)目標(biāo)分子的合成，是實現(xiàn)理想合成的有力工具。圖1. 本文的工作（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）氮是有機(jī)化合物的重要組成元素。有機(jī)含氮化合物廣泛存在于自然界，它們有些具有重要的生物活性，有些則是生命活動不可缺少的化合物，例如生物堿、氨基酸、含氮雜環(huán)等；據(jù)統(tǒng)計，90%的小分子藥物至少含有一個氮原子。含氮化合物的合成是有機(jī)合成的重要內(nèi)容，制藥工業(yè)中大約每六個反應(yīng)就有一個涉及到碳氮鍵的形成。經(jīng)典的合成方法包括氮原子的親核取代反應(yīng)、還原胺化以及亞胺的烷基化等等。設(shè)想能否實現(xiàn)在分子骨架的特定位置直接插入“氮”原子，并針對多種類型的化學(xué)鍵，發(fā)展出系列的“插氮”轉(zhuǎn)化，初步構(gòu)建“插氮工具箱”。如果這種設(shè)想能夠?qū)崿F(xiàn)，不僅可以為分子骨架后期修飾提供一種可靠的方法，還能為含氮化合物的合成帶來全新的思路。碳碳雙鍵是有機(jī)化學(xué)中最基本的化學(xué)鍵之一，含有環(huán)烯結(jié)構(gòu)的化合物廣泛存在于多種天然產(chǎn)物以及藥物分子之中，環(huán)烯的合成也非常容易、方法多樣。從反合成分析的角度，如果能夠?qū)崿F(xiàn)氮原子直接“插入”環(huán)烯的反應(yīng)，可以使全碳的環(huán)烯作為雜環(huán)的前體。這種策略的優(yōu)勢是在多步合成中能夠避免了雜環(huán)上的氮原子對其它反應(yīng)的干擾。西北大學(xué)魏顥課題組長期圍繞分子骨架中碳碳鍵的斷裂活化開展工作。在該工作中以廉價鈷為催化劑，發(fā)展了一種可在含水溶劑和空氣中進(jìn)行的極具實用價值的烯烴向含氮雜環(huán)快速轉(zhuǎn)化新策略。巧妙利用疊氮自由基與芳基烯烴特異性形成氮雜環(huán)丙烷中間體的特點，精確定位烯烴碳碳鍵，并進(jìn)一步通過自由基穩(wěn)定性差異促進(jìn)氮原子的插入完成碳環(huán)骨架向含氮雜環(huán)骨架的快速轉(zhuǎn)化（圖1）。圖2. 底物范圍（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）該策略具有非常好的適用性。能夠兼容眾多活性官能團(tuán)（圖2）。此外，不僅能夠用于環(huán)戊烯和環(huán)丁烯向多芳基取代吡啶和吡咯的多樣性轉(zhuǎn)化，同時也為芳基烯烴向酰胺轉(zhuǎn)化和多種類型稠環(huán)吡啶的合成提供了新思路。更為重要的是，該方法可以為紫檀芪、雌酮、阿達(dá)帕林、PDE4抑制劑等生物活性和藥物分子快速引入吡啶結(jié)構(gòu)，有助于這些分子的活性改性研究。該課題組也通過氘代底物合成、自由基捕獲、電子順磁共振等實驗對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了驗證，證明了鈷在疊氮自由基產(chǎn)生和芳構(gòu)化轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵作用。鑒于多取代雜環(huán)在藥物化學(xué)、有機(jī)材料等領(lǐng)域的重要價值，該方法學(xué)的建立將為多取代雜環(huán)的合成提供一種強(qiáng)大的手段。圖3. 生物活性分子衍生環(huán)戊烯的骨架修飾（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）魏顥課題組報道了一種獨特的策略，使氮原子直接插入芳環(huán)烯烴。這種簡單的氮插入方案，可在水溶液溶劑混合物和空氣中進(jìn)行，將在制藥和材料科學(xué)領(lǐng)域的后期骨架多樣化中得到廣泛應(yīng)用。由于環(huán)烯烴普遍存在于天然產(chǎn)物和醫(yī)藥產(chǎn)品中，這種轉(zhuǎn)化可以通過后期功能化快速獲得不同尋常的生物活性類似物。這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是西北大學(xué)的王娟娟同學(xué)和青年教師魯鴻。
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