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JACS：光催化Pd-H促進的高環(huán)張力分子氫烯基化反應(yīng)
來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2022-11-07
導(dǎo)讀：近日，美國得克薩斯大學(xué)達拉斯分校的Vladimir Gevorgyan教授課題組首次報道了一種基于Pd-H物種的環(huán)張力分子光催化氫烯基化反應(yīng)。該催化體系涉及區(qū)域和化學(xué)選擇性氫鈀化以及光誘導(dǎo)自由基烷基Heck偶聯(lián)，反應(yīng)條件溫和且底物適用范圍廣，可用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)，能實現(xiàn)一系列高價值且可修飾的烯基化環(huán)丙烷/環(huán)丁烷的合成。
圖1. 光催化Pd-H促進的環(huán)張力分子氫烯基化反應(yīng)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）近年來，具有較高環(huán)張力的三/四元環(huán)化合物由于其獨特的物理和化學(xué)性質(zhì)，在合成化學(xué)和生物共軛領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。這類分子通常可作為高能量前體化合物參與反應(yīng)，并且環(huán)張力的釋放是熱力學(xué)有利的。其中，雙環(huán)[1.1.0]丁烷(BCBs) A和環(huán)丙烯B表現(xiàn)出顯著的環(huán)張力效應(yīng)，這使得它們能夠?qū)崿F(xiàn)一些非環(huán)體系難以進行且極具挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化(圖2A)。在分子中引入小環(huán)體系的重要方法之一就是構(gòu)建環(huán)張力分子與烯烴之間的C-C鍵。例如，Gryko課題組此前開發(fā)了一種Co-催化BCB與Michael受體的偶聯(lián)反應(yīng)。Glorius、Brown和Procter等課題組分別獨立報道了BCB與烯烴的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，用于合成雙環(huán)[2.1.1]己烷D，該環(huán)加成反應(yīng)通過噻噸酮(TXT)作為能量轉(zhuǎn)移光敏劑或使用SmI2催化實現(xiàn)(圖2B)。然而這些催化體系都只能實現(xiàn)烷基化還原產(chǎn)物的合成，無法保留具有衍生化價值的烯烴官能團，因此亟需開發(fā)一種環(huán)丙烯等小環(huán)分子的高效烯基化反應(yīng)。作者在此報道了基于Pd-H體系的環(huán)張力分子BCB和環(huán)丙烯的氫化烯基化反應(yīng)，通過對高張力C-C鍵的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性鈀氫化和光誘導(dǎo)自由基型Heck偶聯(lián)完成轉(zhuǎn)化(圖2C)。圖2. 環(huán)張力分子與烯烴的反應(yīng)性（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）基于前期光誘導(dǎo)Pd催化重氮化合物Heck偶聯(lián)的研究基礎(chǔ)(圖3A)，作者提出在Pd-H物種的促進下，可以從高反應(yīng)性的環(huán)張力分子出發(fā)獲得所需的環(huán)烷基。如圖3B所示，作者嘗試將傳統(tǒng)Pd(II)的反應(yīng)性與光誘導(dǎo)Pd(I)的生成相結(jié)合實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化。由于BCB的π型中心C-C鍵和環(huán)丙烯的強張力雙鍵與烯烴偶聯(lián)底物相比，對Pd-H物種的加氫過程更具反應(yīng)性，因此該過程的化學(xué)選擇性理論上能夠?qū)崿F(xiàn)。另外，可見光誘導(dǎo)Pd-C鍵均裂過程將生成Pd(I)和環(huán)丁基或環(huán)丙基自由基物種，隨后烯烴捕獲此自由基并發(fā)生β-H消除即可得到烯基環(huán)丁烷和烯基環(huán)丙烷。圖3. 反應(yīng)體系設(shè)計（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）作者首先以偕二氟環(huán)丙烯1a和苯乙烯2a作為模板底物，對反應(yīng)條件進行優(yōu)化(圖4)。實驗表明Pd(OAc)2和雙齒配體Xantphos以及單齒配體三(2-呋喃基)膦之間的組合是最佳催化體系。通過添加HOAc作為氫源，二甲基苯基硅烷(PhMe2SiH)作為活性氫轉(zhuǎn)移試劑，四丁基溴化銨(TBAB)為添加劑，能以80%的最優(yōu)收率得到目標氫烯基化產(chǎn)物3a。控制實驗表明硅烷、Pd催化劑以及光源對于該轉(zhuǎn)化都是必不可少的。對于BCB(4a)與苯乙烯2a的氫烯基化反應(yīng)，作者通過改變?nèi)軇湓春吞砑觿┑葪l件，也成功以較好收率獲得了目標烯基環(huán)丁烷產(chǎn)物。圖4. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）隨后，作者在優(yōu)化的反應(yīng)條件下系統(tǒng)研究了環(huán)張力底物與苯乙烯衍生物的普適性(圖5)。對于偕二氟環(huán)丙烯，芳基和雜芳基取代的底物均能兼容(3b, 3c)。各種1, 2-二取代偕二氟環(huán)丙烯均能以良好的非對映選擇性得到氫烯基化產(chǎn)物3d-3g。對于含有酯(4a)，酰胺(4b)和腈(4c) 的BCB底物，均能順利完成此轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)也能以分子內(nèi)的方式進行，例如4d通過6-exo-trig環(huán)化能以良好的收率得到螺環(huán)丁基內(nèi)酰胺產(chǎn)物5g。對于烯烴底物，各種取代的苯乙烯，包括甲基、甲氧基、氟、硼酸酯、胺和硫醚等都以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)產(chǎn)物3h-3q。雙取代底物也表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性(3r, 3s)。使用乙烯基雜芳烴為底物能得到含二氫苯并呋喃(3t)、苯并二噁烷(3u)、吡啶(3v)、嘧啶(3w)和吲哚(3x)環(huán)的烯基化二氟環(huán)丙烷產(chǎn)物。茚(3y)以及α-取代烯烴3z-3ab也均能適用此轉(zhuǎn)化。此外，1a與二茂鐵和雌酮的乙烯基衍生物反應(yīng)能順利得到產(chǎn)物3ad和3ae，證明了這種光誘導(dǎo)氫烯基化反應(yīng)在復(fù)雜環(huán)境中的適用性。圖5. 反應(yīng)底物拓展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）在環(huán)丙烯底物的反應(yīng)性研究中，作者還發(fā)現(xiàn)了一種獨特的氫烯基化/非對映選擇性重排串聯(lián)反應(yīng)，可用于二氟環(huán)戊烯的合成(圖6)。初步研究結(jié)果表明，在C1，C2-位雙取代的偕二氟環(huán)丙烯底物1a和1c均能順利與烯烴2進行氫烯基化反應(yīng)，并進行簡單的擴環(huán)異構(gòu)化以得到環(huán)戊烯產(chǎn)物6。其中從茚出發(fā)可以得到三并環(huán)產(chǎn)物6c和6e。值得注意的是，這種重排是高度非對映選擇性的，只生成單一的順式取代環(huán)戊烯。圖6. 氫烯基化/非對映選擇性重排級聯(lián)反應(yīng)（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）為了證明該反應(yīng)的實用性，作者進行了衍生化研究以及克級規(guī)模實驗(圖7)。在標準反應(yīng)條件下，反應(yīng)可在1 mmol規(guī)模下反應(yīng)，能以73%的收率得到目標產(chǎn)物3a。使用腙代替烯基底物也能順利得到含環(huán)丙基腙產(chǎn)物3af。對于環(huán)丙烯的氫烯基化產(chǎn)物，作者考察了多種衍生化反應(yīng)，包括烯烴片段的環(huán)氧化、光誘導(dǎo)氧化、二溴化以及環(huán)丙烷片段的氫化開環(huán)等反應(yīng)(3ag-3al)。圖7. 放大反應(yīng)與產(chǎn)物衍生物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）最后，作者通過一系列機理實驗闡明了該雙組分偶聯(lián)反應(yīng)的機理(圖8)。首先，利用1H NMR成功監(jiān)測到Pd(OAc)2、膦配體和添加劑反應(yīng)體系中存在的Pd-H活性物種(?11.48 ppm)(圖8A)。在向該催化體系中加入底物BCB 4a和苯乙烯2a后，以43%的產(chǎn)率得到目標氫烯基化產(chǎn)物5a。向環(huán)丙烯1a和苯乙烯2a中直接加入預(yù)合成的氫化鈀(II)絡(luò)合物HPdCl(PPh3)2后，反應(yīng)能在無任何外源添加劑的條件下順利進行(圖8B)。為了驗證反應(yīng)歷程中存在的自由基轉(zhuǎn)化，作者通過在不添加苯乙烯底物條件下進行控制實驗，在該體系下得到了順式與反式比例為1.8：1的還原產(chǎn)物環(huán)丙烷，這表明環(huán)丙烯與Pd-H物種加成后會通過光誘導(dǎo)生成環(huán)丙基自由基，其可從兩個方向發(fā)生分子間氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)分別得到順式和反式產(chǎn)物(圖8C)。對于該轉(zhuǎn)化中的氫源，作者分別使用AcOD和末端氘代苯乙烯進行同位素標記實驗，結(jié)果表明Br?nsted酸是形成PdH物種的主要來源(圖8D)。自由基鐘實驗和捕獲實驗都表明該轉(zhuǎn)化涉及自由基歷程(圖8E)。最后，作者還研究了氫烯基化/非對映選擇性重排串聯(lián)反應(yīng)的可能機理(圖8F)。如上所述，1，2-二苯基環(huán)丙烯1b與苯乙烯2a之間的反應(yīng)能得到環(huán)戊烯產(chǎn)物6b。作者推測該串聯(lián)反應(yīng)可能是通過乙烯基環(huán)丙烷中間體E進行。為了驗證這一假設(shè)，作者將底物1b與α-甲基苯乙烯2d進行反應(yīng)，但只生成了單一的烯丙基環(huán)丙烷產(chǎn)物3ao。通過將分離的β-非取代的乙烯基環(huán)丙烷3a重新進行加熱反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)需要升高溫度(150 °C)才能誘導(dǎo)其擴環(huán)，而β-苯基取代的烯基二氟環(huán)丙烷E可能是由于具有較低的活化勢壘，能夠在室溫下發(fā)生自發(fā)重排。圖8. 機理實驗（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）基于上述研究，作者提出了一種可能的反應(yīng)機理(圖9)。首先Pd(0)與HX前體發(fā)生氧化加成，形成具有催化活性的H-Pd(II)-X物種(X=Br-或I-)。隨后，PdH與環(huán)丙烯的雙鍵或BCB的π型中心C-C鍵發(fā)生區(qū)域和化學(xué)選擇性遷移插入，得到烷基–Pd(II)-X絡(luò)合物A或A′。隨后在光誘導(dǎo)下發(fā)生Pd-C鍵均裂生成關(guān)鍵的Pd(I)環(huán)丁基或環(huán)丙基自由基物種B或B′，后者與烯烴發(fā)生加成得到自由基中間體C或C′。最后發(fā)生β-H消除給出氫烯基化產(chǎn)物3或5，同時生成的H-Pd(II)-X絡(luò)合物返回催化循環(huán)。圖9. 可能的反應(yīng)機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）Vladimir Gevorgyan課題組首次報道了Pd-催化環(huán)張力分子的光誘導(dǎo)氫烯基化反應(yīng)，可用于烯基化環(huán)丁烷和環(huán)丙烷的合成。該催化體系結(jié)合了傳統(tǒng)的Pd-H反應(yīng)模式和光誘導(dǎo)自由基轉(zhuǎn)化，反應(yīng)條件溫和，具有優(yōu)異的官能團兼容性，且可用于復(fù)雜分子的后期功能化?？思壱?guī)模實驗和眾多產(chǎn)物衍生化反應(yīng)也證明了該反應(yīng)廣闊的應(yīng)用前景。這種溫和的方法將在合成中得到廣泛的應(yīng)用，并將激發(fā)新的轉(zhuǎn)化的發(fā)展。
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