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羧酸及其衍生物產(chǎn)量豐富，結(jié)構(gòu)多樣，目前已經(jīng)被Aggarwal、Baran等課題組證明是化學合成理想的起始原料。盡管最近取得了這些成就，但由于C=O鍵和C-O鍵在單步分解過程中存在明顯的能壘，因此，“徹底還原”仍然具有挑戰(zhàn)性。傳統(tǒng)上，該過程是在回流條件下使用過量的LiAlH₄或通過包括還原-鹵化-還原在內(nèi)的逐步轉(zhuǎn)化來實現(xiàn)的。另外，還有芐醇催化加氫脫氧制甲基的方法。對于均相催化反應，羧酸及其衍生物的部分還原為醛、醇或醚通常使用價格昂貴的過渡金屬配合物(Ir、Ru等)獲得。目前只有一種均相過渡金屬催化的羧酸酯徹底還原的報道，然而，該體系對羧酸完全無活性，對其它衍生物的適用性尚不清楚。事實上，涉及羧酸的均相過渡金屬催化反應極具挑戰(zhàn)性，主要是因為羧酸配體對金屬中心的過度配位會導致催化劑失活，且-COOH也會破壞活性金屬氫物種。因此，目前還沒有關(guān)于徹底還原羧酸的均相過渡金屬催化劑的報道。此外，適用于各種羧酸衍生物的廉價過渡金屬催化體系也是未知的，又鑒于甲基對生物活性的重要影響，目前迫切需要開發(fā)一種通用的催化體系，將羧酸及其衍生物還原為含甲基化合物。

圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鈦是地球上第二豐富的過渡金屬，其配合物傳統(tǒng)上被用作有機合成中化學計量的有機金屬試劑。另一方面，與其它過渡金屬相比，鈦的催化應用相對較少。在催化還原反應中使用鈦的例子有限。從過往的工作來看都需要使用nBuLi、EtMgBr（低溫）或NaBH₄進行催化劑活化。除此之外，鈦并不是還原反應的首選金屬，特別是涉及氧的反應。因為鈦的高親氧性使得Ti-O鍵(BDE = 662 kJ/mol)的斷裂和鈦活性組分的再生變得困難。在此，以NH₃?BH₃作為還原劑，作者首次實現(xiàn)了鈦催化下羧酸及其衍生物的徹底還原。Ti(IV)-Cl和NH₃?BH₃在原位生成的Ti(III)-H活性組分被認為是關(guān)鍵步驟。此外，作者可以將該反應擴展到其它含氧化合物，包括醇、醛、酮、內(nèi)酯和羧酸鹽，使得該體系成為第一個通用的均相過渡金屬催化徹底還原體系。

隨后，作者以苯甲酸甲酯(1a)為起始原料、NH₃?BH₃為還原劑，優(yōu)化了鈦催化的還原反應。最后發(fā)現(xiàn)，在甲基叔丁基醚(MTBE)中，Cp₂TiCl₂ (10 mol%)、MeOLi(1當量)和NH₃?BH₃(5當量)的存在下，在120 ℃下加熱1a，能以97%的收率得到甲苯(2a)。催化劑、堿、溶劑的選擇都會對最后的結(jié)果產(chǎn)生影響。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對底物范圍進行了拓展。首先，作者研究了底物對各種酯基的適用性，發(fā)現(xiàn)該反應對-Me，-Et，-Bn，-tBu和-Ph同樣有效(1a-1e, 78%-97%的收率)。含有雜原子的取代基或環(huán)，如-SMe，-OPh，-NMe₂，-Cl等也都是耐受的。改變?nèi)〈诒江h(huán)上的位置對結(jié)果(1j, 1q, 1r)沒有明顯的影響。令人驚喜的是，可能被NH₃?BH₃還原的雜環(huán)沒有受到影響，如苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩和吲哚(1ab-1ae)。對于復雜的生物分子來說，該反應也同樣適用。

圖3. 底物拓展1（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

生物質(zhì)中一個特別豐富的部分是羥基。目前，催化去除羥基的方式正在逐步發(fā)展，并將在生物質(zhì)轉(zhuǎn)化為燃料方面發(fā)揮著重要作用。作者利用該策略進行醇的脫氧還原。他們發(fā)現(xiàn)帶有電中性和富電子芳烴的醇的反應效果非常好。二、三級醇也可以很好的完成反應。

醛是合成界的基本化學物質(zhì)，因為它們無處不在且用途廣泛。作者進一步探索了該反應體系對醛類徹底還原的適用性。除了電中性和富電子的取代基-含雜環(huán)原子的官能團外，鹵化物、位置不同的取代基、多取代芳烴、苯并二唑、萘環(huán)和雜環(huán)都可以兼容。進一步應用于其它羧酸衍生物時發(fā)現(xiàn)，如酮、酸酐、內(nèi)酯、以及酯也均可以得到很好的結(jié)果。

圖4. 底物拓展2（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者將注意力轉(zhuǎn)移到最有挑戰(zhàn)性的羧酸上，因為此前并不存在以徹底還原羧酸而聞名的均相過渡金屬體系。令人欣喜的是，該體系能夠催化一系列羧酸生成其對應的甲基化合物，并具有廣泛的官能團兼容范圍。電性和取代基位置不同的羧酸都能得到相應的產(chǎn)物。對于烷基酯、酸和醛，即使不能得到徹底還原產(chǎn)物，也能以高收率(71-99%)得到相應的醇。

圖5. 底物拓展3（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接著，為了明確反應進行時可能經(jīng)過的途徑，作者進行了一系列機理驗證實驗。在標準反應條件下使用芐甲基醚只產(chǎn)生了微量的2a，排除了醚作為中間體的可能。而醛和醇很容易轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品，所以醛和醇很可能是酯和酸的中間產(chǎn)物。反應完成之前停止時，可以監(jiān)測到醇的存在，卻不能檢測到醛。但是可以通過在羧酸的反應中加入四氫吡咯來捕獲醛生成相應的胺，從而證明醛是該反應的關(guān)鍵中間體。然后，作者考察了催化物種的具體形式，通過¹¹B NMR和電子順磁共振(EPR)等一系列數(shù)據(jù)表征證明了Ti(III)物種的存在。最后，作者利用同位素示蹤實驗證明了徹底還原后甲基中的氫來自于還原劑。

圖6. 機理驗證實驗（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根據(jù)上述結(jié)論，作者提出以下反應機理。首先，Cp₂TiCl₂與MeOLi、NH₃?BH₃連續(xù)反應生成Ti-H物種A，同時伴隨生成B(OMe)₃；緊接著，C=O插入Ti-H鍵生成中間產(chǎn)物B，β-O消除后生成Ti-OMe物種C和醛作為中間產(chǎn)物。然后通過Ti-H物種對醛進行連續(xù)的還原生成最終產(chǎn)物。最后， Ti-O與NH₃?BH₃反應生成Ti-H活性物種。另外，通過NH₃?BH₃的氫轉(zhuǎn)移形成Cp₂TiH₂也可能是一個次要途徑，它可以催化還原反應或通過分子間H₂的消除轉(zhuǎn)化為Cp₂TiH。

圖7. 反應機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）