（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）單萜吲哚生物堿（MIAs）是一大類從各種開花植物如Kopsia、Aspidosperma和Strychnos屬中分離出來的天然產物（Fig. 1）。MIAs 通常具有復雜的多環(huán)骨架以及強大且多樣的生物活性，已成為全合成的熱點研究領域。早在1954年，Woodward課題組首次實現了(±)-strychnine的全合成。(+)-Limaspermidine（2）具有典型的Aspidosperma生物堿骨架，奇怪的是，與 Strychnos和Kopsia生物堿相比，它具有相反的五環(huán)核心絕對構型。1979年，Di Genova課題組首次從A. rhombeosignatum中分離出Limaspermidine。同時，在1976年，Ban課題組在對aspidofractinine的合成研究中無意中合成了Limaspermidine。從那時起，化學家們已開發(fā)了多種優(yōu)雅的策略。1954年，Michael課題組首次從K. longiflora中分離出(-)-Kopsinine（3），具有高鎮(zhèn)咳特性。其中，復雜的籠狀骨架是Kopsia生物堿的特征。1985年，Magnus課題組首次實現了相應的不對稱全合成。此外，kopsifolines（包括(-)-kopsifoline D，4）具有替代性的橋聯骨架。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在生物合成上，所有MIAs最終都來源于胡豆苷（strictosidine）、色胺的 Pictet-Spengler產物和萜類醛斷馬錢子苷（secologanin）。因此，大多數針對MIAs 的合成方法都以色胺（或相關的吲哚衍生物）為初始底物，通常以吲哚單元的去芳構化螺環(huán)化為關鍵的步驟。然而，吲哚的固有親核性可能與合成中的其他關鍵步驟不相容，從而導致開發(fā)了用于后期引入吲哚或二氫吲哚單元的各種方法，如“中斷性”Fischer吲哚合成和硝基芳烴的還原環(huán)化反應。盡管前一種方法為后期吲哚化提供了一種直接且有效的策略，但它可能會受到區(qū)域選擇性問題或競爭性吲哚形成的影響。硝基芳烴的還原環(huán)化是Fischer吲哚化的一種替代性策略，但硝基芳基單元的區(qū)域選擇性引入仍有待進一步探索。鑒于對合成吲哚堿和相關化合物的興趣，Eelco Ruijter課題組開發(fā)了一種通過區(qū)域選擇性引入硝基芳基單元的策略，實現了多環(huán)吲哚和吲哚啉骨架的構建。2016年，Canesi課題組報道了一種酪胺衍生的帶有2-硝基苯磺酰胺單元的環(huán)己二烯酮5的串聯反應，涉及磺酰胺單元與烯酮的共軛加成生成中間體6，中間體6經Truce-Smiles重排生成硝基芐基酮7，中間體7經快速質子轉移、E1cb消除、共軛加成后生成（外消旋）四氫吲哚衍生物10（Scheme 1a）。作者認為，烯酮11可作為替代的底物，可通過1,4-加成與Truce-Smiles串聯反應，生成“中斷性”產物12或13（Scheme 1b）。此外，在關鍵串聯反應中使用手性底物可實現Kopsia和Aspidosperma生物堿中絕對立體化學的控制。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，通過逆合成分析發(fā)現，五環(huán)化合物14是合成Kopsia和Aspidosperma生物堿的關鍵中間體（Scheme 2）。中間體15經還原環(huán)化，可構建化合物14中的B和E環(huán)。16經1,4-共軛加成/Truce-Smiles/E1cb串聯反應可生成中間體15。17經還原、nosylation以及Stork-Danheiser transposition可生成中間體16。17可由酮酯18經脫羧烯丙基化生成，而酮酯18可從1,3-環(huán)己二酮19合成。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）因此，作者以1,3-環(huán)己二酮19作為初始底物（Scheme 3）。1,3-環(huán)己二酮19經保護、?；?、Michael加成后，生成中間體18，三步總收率為78%。中間體18經鈀催化的脫羧烯丙基化反應，生成中間體17，收率為85%，ee為91%。然而，將手性中間體17轉為串聯前體16，則具有難度。通過相關條件的優(yōu)化后發(fā)現，使用DIBAL-H先將手性中間體17中的羰基還原后，再使用LiAlH4將腈基還原，隨后在堿性條件下使用NsCl進行nosylation，并用HCl水溶液水解β-羥基烯醇醚，可生成串聯前體16，收率為69%。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，串聯前體16在Cs2CO3/丙酮體系中進行硝基芳基轉移，隨后再使用氯乙酰氯進行酰化，可以48%的收率獲得中間體25（Scheme 4）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者進一步擴展了該串聯反應的底物范圍（Scheme 5）。研究表明，當底物中的硝基芳烴4-位含有氟、氯、甲氧基或三氟甲基時，均可順利進行反應，獲得相應的產物25b-25e，收率為21-60%。其中，含有強吸電基團的底物，收率大幅降低，如25d。然而，當底物中的硝基芳烴3-位含有甲氧基（26f）和碘（26g）時，反應未能有效的進行。同時，含有2-氰基苯磺酰胺單元的底物（26h），也未能進行相應的反應。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者對全合成進行了相應的研究（Scheme 6）。首先，25a在Fe/AcOH條件下進行還原/縮合反應，生成中間體27，收率為62%。中間體27經Finkelstein 鹵化物交換以及AgOTf的活化過程，生成中間體14，收率為81%。中間體14使用LiAlH4進行還原，生成中間體28，收率為99%。值得注意的是，28可通過27經兩步反應生成，總收率為89%，且無需對中間體14進行分離純化。中間體28經成鹽、臭氧分解以及還原后，可獲得(-)-limaspermidine（ent-2），收率為59%。其次，中間體14在LDA/NCCO2Me條件下引入-CO2Me后（收率為37%），再對二氫吲哚的氮進行Boc保護，可獲得幾乎定量收率的中間體29。中間體29經臭氧分解（收率為97%）以及Appel反應（收率為85%），生成中間體30。中間體30經SmI2-介導的非對映選擇性自由基環(huán)化/脫保護后，可獲得(-)-kopsinilam（31），兩步收率為91%。(-)-kopsinilam（31）通過進一步轉化為硫內酰胺（收率為85%）后，再用雷尼鎳還原（收率為50%），可獲得(-)-kopsinine（3）。此外，中間體30通過去Boc保護/使用iPr2Net進行碘化物的保護（收率為59%）以及使用NaBH4進行還原（收率為27%）后，生成中間體32。中間體32通過進一步轉化為硫內酰胺（收率為48%）后，再用雷尼鎳還原（收率為76%），可獲得tetrahydrokopsifoline D（33）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
荷蘭阿姆斯特丹大學Eelco Ruijter課題組開發(fā)了一種完全區(qū)域選擇性硝基芳基轉移的串聯策略，合成了一種共同中間體，并可用于 (-)-limaspermidine、(-)-kopsinilam和(-)-kopsinine的不對稱全合成，以及kopsifoline生物堿的骨架的構建。重要的是，這種串聯方法還可通過使用不同取代的硝基芳磺酰胺前體進行合成后期修飾。
文獻詳情：
Brendan Horst, Dani?l S. Verdoorn, Sven Hennig, Gydo van der Heijden, Eelco Ruijter*. Enantioselective Total Synthesis of (–)-Limaspermidine and (–)-Kopsinine by a Nitroaryl Transfer Cascade Strategy. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202210592
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