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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烴的雙官能團化反應是構(gòu)建復雜分子的一種簡單且有效的策略。同時，C-C和C-N鍵廣泛存在于各類藥物和生物活性分子中。其中，烯烴的碳胺化（carboamination）反應可在單反應操作中同時引入C-C和C-N鍵（Figure 1a）。目前，化學家們已開發(fā)多種碳胺化策略用于構(gòu)建胺類化合物，如經(jīng)典的芳胺化、氨基氰化、三氟甲胺化和烷基胺化反應，但此類反應依賴于過渡金屬催化劑的使用。同時，傳統(tǒng)的烯烴雙官能團化反應常需使用有機金屬試劑、昂貴的催化劑，且存在反應苛刻條件等問題。并且，此類反應還存在烷基金屬中間體的β-氫消除過程，特別是對于非活化的烯烴，從而限制了C(sp³)-雜化烷基的使用。此外，具有C-F鍵的分子（如氟烷基化合物）在藥代動力學（PK）特性、氫鍵能力和酶穩(wěn)定性方面具有顯著的特征。因此，將氟烷基與含氮官能團以區(qū)域選擇性方式同時引入分子中，具有重要的意義。目前，化學家們已開發(fā)了幾種光化學介導的氨基-三氟甲基化策略，可通過一步反應在烯烴的相鄰位同時引入兩個官能團（如-NR₂和-CF₃）。然而，由于反應常需使用活化的烯烴（如苯乙烯）、過渡金屬催化劑以及有限的親電三氟甲基源（如Togni’s和Umemoto’s試劑），從而限制了反應的應用。

烷基肟酯是一類有效的底物，能夠在反應中通過斷裂/脫羧過程同時生成烷基和氮自由基（Figure 1b）。然而，由于在化學合成中僅需使用其中一種氮或碳自由基，從而導致原子經(jīng)濟性較差。因此，雙官能團化的肟酯在有機合成中的應用仍有待進一步開發(fā)。近日，賓夕法尼亞大學Gary A. Molander團隊與美國德州農(nóng)工大學Osvaldo Gutierrez團隊合作，報道了一種無金屬、光化學介導烯烴與雙官能團化肟酯的亞胺-烷基化反應，合成了一系列雙官能團化的產(chǎn)物（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以烯烴衍生物與雙官能團化肟酯作為模型底物，進行了相關(guān)反應條件的篩選。當以benzophenone作為催化劑，在390 nm PR160 Kessil lamp輻射下，于丙酮溶劑中室溫反應16 h，可以74%的收率得到雙官能團化產(chǎn)物，具有出色的區(qū)域選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對烯烴的底物范圍進行了擴展（Table 1）。首先，一系列非活化的末端烯烴底物，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3-14，收率為29-76%。其中，乙烯氣體也是合適的底物，但收率較低，如7。其次，苯乙烯的芳基上含有不同電性的取代基時，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物15-23和26，收率為40-74%。同時，含有雜芳基、萘基取代的末端烯烴，也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物24-25，收率為45-62%。此外，一系列內(nèi)烯烴也能夠順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物27-34，收率為31-73%，dr為1:1->20:1。對于含有雙末端烯烴的底物（35），同樣能夠與1a順利反應，可以45%的收率獲得環(huán)化產(chǎn)物36，dr ≥ 20:1。值得注意的是，該反應具有良好的官能團兼容性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對雙官能團化肟酯的底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，當肟酯底物中的R為一系列氟代和氯代烷基時，均可順利與丙烯腈反應，獲得相應的產(chǎn)物37-42，收率為48-80%。其次，當肟酯底物中的R為甲基、雙環(huán)[1.1.1] 戊基（-BCP）和-cubyl時，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物43-45，收率為52-63%。此外，克級規(guī)模實驗，可以72%的收率獲得產(chǎn)物11。此外，1a可與[1.1.0]-雙環(huán)丁烷衍生物反應，獲得相應的環(huán)丁烷衍生物46，收率為54%，dr為2:1。1a可與富電子和缺電子烯烴一起反應，獲得相應的多組分串聯(lián)產(chǎn)物47，收率為56%，dr為1:1。21經(jīng)脫PPTS條件下水解亞胺后，可獲得相應的β-CF₃取代的胺化合物48，收率為87%，且以優(yōu)異的收率回收二苯甲酮。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關(guān)的DFT計算（Figure 2）。首先，光催化劑和肟酯A¹之間的能量轉(zhuǎn)移導致激發(fā)的肟酯A³發(fā)生快速的斷裂/脫羧，生成CF₃?和N-中心二苯基亞胺自由基對，同時釋放CO₂。CF₃?加成到丙烯腈或叔丁基乙烯基醚I（通過TS1），生成中間體II。同時，作者還提出了另一種替代的途徑，其中二苯基亞胺基自由基C加成至烯烴（通過 TS1'），與TS1相比，TS1'能壘高得多。

接下來，基于持久自由基效應（PRE），II和C之間的選擇性自由基-自由基交叉偶聯(lián)在動力學上是可行的，但面臨許多挑戰(zhàn)。因此，作者提出了一種替代性的途徑，并解釋了反應的高效性和高選擇性。中間體II選擇性加成到肟酯（¹A）上（通過TS2），生成中間體III。中間體III迅速斷裂，生成所需的產(chǎn)物IV并釋放CF₃CO₂·。最后，通過脫羧釋放CO₂和CF₃自由基后，CF₃自由基又可以選擇性地加成到另一種烯烴中以重新啟動循環(huán)。此外，作者還考慮了將自由基II加成至肟酯（¹A）上的（通過TS2'）替代途徑，但基于與TS2相比更高的能壘，從而排除了該途徑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：

賓夕法尼亞大學Gary A. Molander團隊與美國德州農(nóng)工大學Osvaldo Gutierrez團隊合作，報道了一種無金屬、光化學介導烯烴與雙官能團化肟酯的亞胺-烷基化反應，合成了一系列雙官能團化的產(chǎn)物。同時，該策略具有原料易得、反應條件溫和、底物范圍廣泛、官能團兼容性高、操作簡單、原子經(jīng)濟性高等特點。