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疼痛是臨床常見癥狀，術后疼痛、癌痛及神經(jīng)病理性疼痛仍是目前臨床上需要面對的挑戰(zhàn)。及時、有效且安全的鎮(zhèn)痛療法對改善患者生活質(zhì)量、提高疾病治療效果及改進醫(yī)療資源的利用都具有積極意義。嗎啡、哌替啶等阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果強、抗痛譜廣，但用藥受到呼吸抑制、成癮及便秘等嚴重不良反應的限制。Kappa受體是當前鎮(zhèn)痛藥物研究的一個重要靶點，早期以U50488為代表的芳香乙酰乙二胺類κ激動劑因焦慮、幻覺、鎮(zhèn)靜等問題無法成藥；嗎啡喃結構的納呋拉啡雖克服了焦慮的副作用，但因明顯的鎮(zhèn)靜副作用而無法作為鎮(zhèn)痛藥物成藥。

研究團隊選擇成藥性優(yōu)良、前期工作扎實的嗎啡喃類為研究骨架，在對kappa受體激動劑進行系統(tǒng)探索、構效關系分析及藥理學評價的基礎上，設計并合成了一系列7α-甲基-7β-芳基奧維醇及奈培酮類似物，通過體外篩選及體內(nèi)藥理活性評價發(fā)現(xiàn)了強效高選擇性kappa受體激動劑SLL-627。

圖1. 本研究工作的主要研究結果概況

SLL-627對kappa受體具有極強的激動活性及超高的亞型選擇性，并在小鼠熱板、扭體等鎮(zhèn)痛模型中表現(xiàn)出了通過kappa受體介導的強效且長效鎮(zhèn)痛效果。在中樞副作用方面，SLL-627在小鼠條件位置厭惡（Conditioned Place Aversion）、自主活動（Locomotor Activity）和轉(zhuǎn)棒（Rotarod Test）中的焦慮及鎮(zhèn)靜表現(xiàn)明顯弱于經(jīng)典kappa受體激動劑。

本研究工作自2016年啟動以來，克服了合成方法受阻、活性逆轉(zhuǎn)、構型判定、行為學評價等困難和挑戰(zhàn)，初步回答了研究初期提出的絕對構型判定、構效關系確立、差向異構體、羰基還原物活性、體內(nèi)及副作用表現(xiàn)等關鍵問題。突破了目前奧維醇類以7α-構型為優(yōu)勢活性構型及團隊在前期研究中提出“長分子結構”為低鎮(zhèn)靜性骨架的限制，為擴大kappa激動劑的結構多樣性、實現(xiàn)其藥效與中樞副作用的劑量分離提供了依據(jù)。而SLL-627作為本研究團隊在嗎啡喃類骨架中發(fā)現(xiàn)的又一全新結構的高選擇性kappa受體激動劑，目前正在通過進一步研究對其臨床前轉(zhuǎn)化潛力進行評估。

復旦大學藥學院2020級博士生孔令輝、博士后湯思源和中國科學院上海藥物研究所2019級博士生舒雪蓮、上海應用技術大學2018級碩士葉榮榮為本文共同第一作者；復旦大學藥學院邵黎明教授和李煒副教授、中國科學院上海藥物研究所劉景根研究員和王瑜珺研究員為本文的共同通訊作者。文中也對近期故去的本文共同作者仇綴百教授表達了誠摯的敬意，感謝其在鎮(zhèn)痛藥物與阿片受體配基研究方向上對研究團隊的指導以及對本工作的貢獻。本工作得到了國家科技部“腦科學與類腦研究”重大項目、國家自然科學基金、上海市科委“科技創(chuàng)新行動計劃”基礎研究領域項目和深港腦科學創(chuàng)新研究院項目的資助。

參考資料：https://spfdu.fudan.edu.cn/f2/33/c28384a455219/page.htm