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Nat Commun：清華趙亮團(tuán)隊(duì)研發(fā)新型鐵死亡機(jī)制的超配位碳-金簇抗癌前藥
來源：清華大學(xué)新聞中心 2022-08-15
導(dǎo)讀：最近，清華大學(xué)化學(xué)系趙亮教授課題組發(fā)展了一種利用有機(jī)環(huán)化反應(yīng)合成超配位碳-金屬簇的新方法，可以制備一系列從雙核到五核的有機(jī)金簇化合物。
含金配位化合物具有獨(dú)特的化學(xué)生物學(xué)活性，近年來作為新一代金屬類抗癌藥物受到人們廣泛關(guān)注。以超配位碳（hypercarbon）為中心的超碳金簇[Ar-CAuI4]+是一類配位過飽和的有機(jī)金屬簇合物（organometallic cluster），碳-多金屬多中心鍵及多重金-金相互作用的存在使其具有良好的穩(wěn)定性，從而具備了良好的金屬類藥物應(yīng)用基礎(chǔ)。最近，化學(xué)系趙亮教授課題組發(fā)展了一種利用有機(jī)環(huán)化反應(yīng)合成超配位碳-金屬簇的新方法，可以制備一系列從雙核到五核的有機(jī)金簇化合物。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)超配位碳-金簇進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，因其親脂性陽離子特性可以富集于線粒體。在谷胱甘肽作用下，碳-金屬多中心鍵可通過協(xié)同解離的方式迅速并連續(xù)地釋放活性一價(jià)金離子。一價(jià)金離子可以對以硫氧蛋白還原酶（TrxR）為代表的多種酶進(jìn)行有效抑制。同時(shí)，大量一價(jià)金離子的快速釋放也可以引發(fā)細(xì)胞助氧響應(yīng)（pro-oxidant response），促進(jìn)胞內(nèi)氧化水平短時(shí)間內(nèi)快速提升，從而刺激腫瘤細(xì)胞激活鐵死亡（ferroptosis）通路（圖 1）。此類超配位碳-金簇前藥（prodrug）的抗腫瘤活性在治療原位膀胱癌模型的小鼠實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。基于鐵死亡機(jī)制的超配位碳-金簇前藥的發(fā)現(xiàn)，不僅推動了與鐵死亡細(xì)胞通路相關(guān)的抗癌藥物研究，還可克服現(xiàn)階段凋亡（apoptosis）機(jī)制主導(dǎo)的抗癌金藥所帶來的耐藥性問題，為金屬藥物的研發(fā)提供了全新的思路。
該成果以“超碳金簇前藥的協(xié)同金釋放導(dǎo)致的助氧響應(yīng)與加速鐵死亡”（Pro-oxidant response and accelerated ferroptosis caused by synergetic Au(I) release in hypercarbon-centered gold(I) cluster prodrugs）為題發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）期刊。清華大學(xué)化學(xué)系2018級博士生肖奎為本文第一作者，國家納米科學(xué)中心2019級博士生張薿元、清華大學(xué)藥學(xué)院博士后李菲菲和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院2021級博士生侯大勇為共同第一作者。清華大學(xué)化學(xué)系趙亮教授、國家納米科學(xué)中心王浩研究員、清華大學(xué)藥學(xué)院王戈林教授和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院院長徐萬海教授為論文共同通訊作者。
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