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8月3日，中國(guó)科學(xué)院院士、武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、泰康生命醫(yī)學(xué)中心教授宋保亮實(shí)驗(yàn)室在Nature（《自然》）發(fā)表論文，揭示抑制ASGR1蛋白促使膽固醇外排入膽汁，進(jìn)一步通過糞便排出機(jī)體，從而降低血液和肝臟脂質(zhì)水平，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和脂肪肝有明顯療效。

論文題為“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”（《抑制ASGR1蛋白促使膽固醇外排而降低脂質(zhì)水平》）。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后王菊瓊為論文第一作者，宋保亮為通訊作者。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士李亮亮、博士胡傲、碩士研究生鄧港、博士魏健、博士李云峰、博士研究生劉源彬、博士邱智萍、副教授史熊杰、副教授趙曉璐、教授羅婕為共同作者。武漢大學(xué)為唯一作者單位。

高濃度膽固醇引發(fā)的心血管疾病越來越多(Chen et al., 2019; Luo et al., 2020)，降脂是預(yù)防和治療心血管疾病的必要手段?，F(xiàn)有的降脂藥物如他汀、依折麥布、PCSK9抑制劑等雖然都能不同程度地降低血脂，但是也存在一定的副作用和局限性(Luo et al., 2022),如：他汀和PCSK9抑制劑使血液中膽固醇進(jìn)入肝臟，改變膽固醇分布，有增加肝臟負(fù)擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)；依折麥布抑制膽固醇吸收，降脂幅度有限。由于膽固醇的環(huán)戊烷多氫菲結(jié)構(gòu)，人體細(xì)胞很難高效降解膽固醇分子，如能將膽固醇外排出人體將是理想的降脂策略。

ASGR1是上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的糖蛋白受體，它主要表達(dá)在肝細(xì)胞膜上，結(jié)合血液中去唾液酸糖蛋白，將其內(nèi)吞并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解。2016年，一項(xiàng)基于人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示ASGR1基因突變與低血脂相關(guān)，但是分子并不清楚(Nioi et al., 2016)。在本工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制ASGR1導(dǎo)致ABCG5和ABCG8表達(dá)增高，后者將膽固醇排入膽汁，膽固醇進(jìn)一步通過糞便離開機(jī)體，從而大大降低血液和肝臟中脂質(zhì)水平；研究人員還研發(fā)了ASGR1的中和抗體，該抗體可以有效促使膽固醇外排，并和他汀及依折麥布有良好的協(xié)同降脂效果(Wanget al., 2022)。

圖：抑制去唾液酸糖蛋白受體ASGR1促使膽固醇外排

a,蛋白質(zhì)免疫印跡分析顯示在Asgr1敲除小鼠的肝臟中介導(dǎo)膽固醇外排的蛋白增加。b,Asgr1敲除小鼠的血清中膽固醇和甘油三酯水平顯著降低。c,Asgr1敲除小鼠膽汁渾濁，提示膽汁中膽固醇增多。d,Asgr1敲除小鼠的肝臟脂質(zhì)減少。e,減少Asgr1表達(dá)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。f，ASGR1作用模式圖簡(jiǎn)介。

很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生，都與膽固醇的堆積密切相關(guān)。本研究工作為研發(fā)促使膽固醇外排的降脂藥物奠定了重要基礎(chǔ)，具有潛在的巨大經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

宋保亮院士團(tuán)隊(duì)

該研究得到了國(guó)家基金委、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、武漢大學(xué)和騰訊科學(xué)探索獎(jiǎng)的資助。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3