髓細胞白血病-1 (MCL-1) 屬于B細胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 蛋白家族成員之一，可作為細胞凋亡的調(diào)節(jié)因子，參與調(diào)節(jié)細胞存活等生理過程。MCL-1的過度表達存在于在各種血液瘤和實體瘤中，使得MCL-1成為治療癌癥的潛在靶標。近年來，隨著對MCL-1的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和致病機理的大量研究，許多制藥公司都致力于MCL-1高效抑制劑的研發(fā)。迄今為止，藥物化學家已經(jīng)陸續(xù)報道了多種不同類型的MCL-1抑制劑，其中活性和安全性最為優(yōu)異的是由楊森制藥公司（Janssen Pharnarceutcia）研發(fā)的JNJ-4355（Figure 1），其最顯著的特征之一是其存在聯(lián)芳基手性軸，且這個四取代的 Csp2-Csp2鍵對化合物的活性至關(guān)重要。聯(lián)芳基阻旋異構(gòu)化合物越來越廣泛地出現(xiàn)在藥物分子、有機催化劑及手性配體之中。鑒于此，聯(lián)芳基阻旋異構(gòu)體的不對稱合成受到了一定的關(guān)注，目前常見的合成方式包括聯(lián)芳基化合物的不對稱交叉偶聯(lián)；外消旋或前手性聯(lián)芳基化合物的不對稱修飾（如動力學拆分等）；中心手性向軸手性的傳遞及聯(lián)芳基化合物的去對稱化等。然而，過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應因底物位阻、合成步驟冗長、條件嚴苛等因素嚴重阻礙其反應活性和選擇性，使得四鄰位取代聯(lián)芳基骨架的構(gòu)建仍然是有機化學領(lǐng)域的一大難題。因此，發(fā)展高效合成聯(lián)芳基阻旋異構(gòu)體的方法長期以來一直是有機化學家的研究重點。
近日，楊森制藥公司的Katharina Neufeld研究員發(fā)展了一類手性Suzuki-Miyaura偶聯(lián)/酶動力學拆分相結(jié)合的合成聯(lián)芳基阻旋異構(gòu)體的方法，并成功實現(xiàn)了JNJ-4355的高效合成。相關(guān)成果發(fā)表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.2c02090）。
基于HTE技術(shù)，作者以N-取代吲哚（1）和吡唑硼酸（2）作為模型底物，對催化劑的配體進行了篩選（Table 1）。首先，作者發(fā)現(xiàn)以(S)-KenPhos (L1)、(S)- MOP (L2)和L3為配體時，反應僅以60:40er值和< 55:45 er值得到目標產(chǎn)物3。接著，作者在相同反應條件下，將配體替換成二茂鐵配體L4和單苯環(huán)配體L5時，發(fā)現(xiàn)反應對映選擇性略有提高。然后，作者繼續(xù)對一系列手性聯(lián)芳基單膦配體（L6-L24）進行篩選，發(fā)現(xiàn)以L10和L15為配體時，產(chǎn)物的選擇性顯著提高，但均無法同時達到最優(yōu)的產(chǎn)率、非對映選擇性和對映選擇性，而以L22為配體時，反應能夠在保持良好產(chǎn)率的同時顯著提高選擇性。
基于篩選的最優(yōu)配體，作者繼續(xù)對堿和反應溶劑進行了篩選（Table 2）。首先，作者發(fā)現(xiàn)以[Pd(dba)2]為催化劑和K3PO4為堿時，反應能以96%的分離產(chǎn)率和76:24 er值得到產(chǎn)物3。接著，作者在相同反應條件下，分別將催化劑和堿替換成[Pd(dba)2].CHCl3和K2CO3時，發(fā)現(xiàn)反應能保持優(yōu)異的選擇性得到產(chǎn)物，但其反應產(chǎn)率顯著降低。然后，作者改變催化劑與配體用量比，發(fā)現(xiàn)反應產(chǎn)率同樣下降（81%）。最后，作者又嘗試改變?nèi)軇┗蚍磻獫舛?，反應?6%-86%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。經(jīng)過篩選，作者確定了[Pd(dba)2]為催化劑（2.5 mol％）、L22（2.75 mol％）為配體、K3PO4為堿和MeTHF/H2O為溶劑的最佳反應條件。
雖然通過手性Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應能夠以高產(chǎn)率得到化合物3，但其對映選擇性仍有待提高，因此，作者猜想是否能夠先將化合物3乙?；倮蒙锎呋獾玫绞中载S富的S構(gòu)型產(chǎn)物，從而達到分離的目的?；诖耍髡邔?00余種商業(yè)可得的水解酶進行了篩選（Figure 2）。結(jié)果顯示，其中ChiralVision LIPX-T2-150XL (lipase Lipex 100L)、ChiralVisionRES-T2-150XL (lipase Resinase HT)和ChiralVision TLL-T2-150XL (lipase from Thermomyces lanuginose)三種催化劑表現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性。
為了驗證三種催化劑的選擇性，作者對多種不同的?；w進行了篩選（Figure 3）。結(jié)果顯示，以丙酸乙烯酯作為?；w時，三種催化劑均表現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性，尤其是ChiralVision LIPX-T2-150XL。
接下來，作者以化合物3為底物，將丙酸乙烯酯作為?；w，利用ChiralVision LIPX-T2-150XL為生物催化劑，成功的以70%的分離產(chǎn)率和>200:1的er值得到目標構(gòu)型產(chǎn)物3-(Sa)。
緊接著，為了驗證該拆分方法是否具有普適性，作者考察了多種不同結(jié)構(gòu)的聯(lián)芳基阻旋異構(gòu)體底物（Table 3 & Figure 4）。結(jié)果顯示，相比于化合物3，這些化合物不僅乙?；霓D(zhuǎn)化率顯著降低，且E值均小于10。作者猜想乙二醇取代基對于反應選擇性具有至關(guān)重要的作用。然后，作者利用相同反應條件，對化合物6-9進行了拆分，雖然反應分離產(chǎn)率較低（28%-41%），但能夠保持優(yōu)異的對映選擇性（>200:1）。
最后，作者利用開發(fā)的方法成功實現(xiàn)了JNJ-4355的高效合成（Scheme 2）。首先，以N-取代吲哚（1）和吡唑硼酸（2）作為反應底物，在標準條件下，以96%的分離產(chǎn)率得到化合物3，再經(jīng)酶動力學拆分以>200:1的對映選擇性得到目標化合物3-(Sa)。然后，化合物3-(Sa)經(jīng)羥基磺?；陀H核取代以兩步89%的產(chǎn)率得到化合物10，再經(jīng)親核取代和PTSA脫保護基以87%的產(chǎn)率得到關(guān)鍵中間體12。最后，化合物12經(jīng)分子內(nèi)Mitsunobu反應得到化合物13，再經(jīng)堿性條件水解得到目標產(chǎn)物。
總結(jié)：楊森制藥公司的Katharina Neufeld研究員報道了一類手性Suzuki-Miyaura偶聯(lián)/酶動力學拆分相結(jié)合的合成聯(lián)芳基阻旋異構(gòu)體的方法，并成功實現(xiàn)了JNJ-4355的高效合成。該反應不僅條件溫和、官能團兼容性好以及立體選擇性高，在藥物化學和有機合成中具有一定實用性。
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[2] Bringmann, G.; Price Mortimer, A. J.; Keller, P. A.; et al. Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384-5427.
[3] Beutner, G.; Carrasquillo, R.; Geng, P.; Hsiao, Y.; Huang, E. C.; et al. Adventures in Atropisomerism: Total Synthesis of a Complex Active Pharmaceutical Ingredient with Two Chirality Axes. Org. Lett.2018, 20, 3736-3740.
文獻詳情：
Matthieu Jouffroy* and Katharina Neufeld*.Synthesis of Atropisomeric Biaryls via Chiral Suzuki–Miyaura/Enzymatic Kinetic Resolution.
ACS Catal.2022.https://doi.org/10.1021/acscatal.2c02090
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