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吡咯并吲哚天然產(chǎn)物是一大類重要的天然產(chǎn)物，已知成員有數(shù)百種。不同的取代基、立體選擇性和區(qū)域選擇性，構(gòu)成了此類天然產(chǎn)物骨架的多樣性，從而也保障了這類化合物廣泛的生物活性，如抗菌，抗腫瘤，抗瘧原蟲和抑制膽堿酯酶等。部分重要成員已被廣泛地應(yīng)用于臨床，如治療青光眼和胃動力障礙的physostigmine。鑒于這類天然產(chǎn)物獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和巨大的藥用潛力，備受有機(jī)合成和生物合成領(lǐng)域的矚目。

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院瞿旭東教授課題組，長期致力于吡咯并吲哚生物堿生物合成及其關(guān)鍵酶的功能機(jī)制研究。前期解析了C3-芳香型吡咯并吲哚生物堿Naseseazine C的生物合成機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵酶P450（NascB）催化吡咯并吲哚結(jié)構(gòu)的形成 (Nat. Commun. 2018, 9, 4428); 近期，闡明了該類 P450 的催化機(jī)制以及對反應(yīng)的立體和區(qū)域選擇性的調(diào)控機(jī)制，通過對關(guān)鍵氨基酸的改造，實(shí)現(xiàn)了部分吡咯并吲哚分子骨架的精準(zhǔn)合成(Nat. Commun. 2020, 11, 6251)；此外，發(fā)展了恥垢分枝桿菌（Mycolicibacterium smegmatis）全細(xì)胞催化體系，實(shí)現(xiàn)了該類分子骨架的高效生物合成（J. Org. Chem. 2021, 86, 11189）。

本文首先對吡咯并吲哚天然產(chǎn)物的重要性進(jìn)行了介紹，并根據(jù)吡咯并吲哚C3位置取代基的不同將該類化合物分成了五類：type A (C3-無取代)，type B (C3-羥基取代)，type C (C3-烷基取代)，type D (C3-芳基取代) 和 type E (C3-吡咯并吲哚二聚)；隨后，對每類中具有代表性的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和生物活性進(jìn)行了簡要介紹，對生物合成途徑和涉及到的關(guān)鍵酶以及酶學(xué)機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)介紹；最后對該領(lǐng)域的未來進(jìn)行了展望，得益于基因組挖掘和蛋白質(zhì)工程的發(fā)展，更多樣的吡咯并吲哚天然產(chǎn)物和后修飾酶將會被發(fā)現(xiàn)，同時結(jié)合酶工程改造，有助于高效合成多樣的吡咯并吲哚類似物。

該工作得到國家自然科學(xué)基金（31770063和22107069），國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2018YFA0900400)和上海市“超級博士后”激勵計(jì)劃(2019193)等科研項(xiàng)目的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1039/D2NP00030J