過(guò)去一個(gè)世紀(jì)，胺類商品的產(chǎn)量持續(xù)增長(zhǎng)，每年超過(guò)600萬(wàn)噸，隨著全球需求的不斷增加，預(yù)計(jì)仍將以每年8%左右的速度增長(zhǎng)。如今，胺類廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、聚合物等多個(gè)領(lǐng)域。因此，采用更經(jīng)濟(jì)和可持續(xù)的方法合成胺類化合物顯得尤為重要。目前，一級(jí)脂肪胺和芳香胺的工業(yè)合成主要通過(guò)腈或硝基芳烴催化氫化；二級(jí)、三級(jí)胺的生產(chǎn)則通過(guò)羰基化合物還原胺化、醇的胺化、鹵代物的胺取代反應(yīng)及烯烴的氫化胺化等途徑。在這些已知合成策略中，腈的催化氫化是工業(yè)中生產(chǎn)一級(jí)芐基胺和脂肪胺經(jīng)濟(jì)且原子經(jīng)濟(jì)的合成方法。另外，超過(guò)100種腈類化合物可以從自然界中分離得到。因此，腈的直接催化氫化合成一級(jí)胺的策略在學(xué)術(shù)和工業(yè)界引起了廣泛關(guān)注。相較而言，通過(guò)交叉偶聯(lián)合成各類二級(jí)和三級(jí)胺則非常具有挑戰(zhàn)性，且反應(yīng)的選擇性往往不高。
Fig.1 腈與各類胺或氨的還原交叉偶聯(lián)及各種產(chǎn)物（圖片來(lái)源：Science）如Fig.1所示，該反應(yīng)具有產(chǎn)物多樣性和復(fù)雜性的特點(diǎn)。腈1被氫化產(chǎn)生亞胺中間體2，該中間體可還原得到一級(jí)胺3，進(jìn)一步與亞胺2反應(yīng)得到亞胺4，繼而氫化得到二級(jí)胺5（自偶聯(lián)歷程）。通過(guò)類似的歷程，也可以得到三級(jí)胺6。另外，當(dāng)體系中有不同的一級(jí)胺7或二級(jí)胺8存在時(shí)，亞胺2分別與其反應(yīng)得到亞胺9或10，進(jìn)一步還原得到二級(jí)胺11或三級(jí)胺12（交叉偶聯(lián)歷程）。當(dāng)然，二級(jí)胺11可以進(jìn)一步與亞胺2反應(yīng)后還原得到三級(jí)胺13。因此，腈與一級(jí)或二級(jí)胺的偶聯(lián)反應(yīng)理論上可以得到5種不同的胺類產(chǎn)物。另外，芳基腈在氫化條件下也可以得到各類雜環(huán)化合物，如三取代的咪唑14。因此，如何設(shè)計(jì)一個(gè)合適的催化體系，高效地實(shí)現(xiàn)腈與胺的還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)十分重要。為了得到目標(biāo)產(chǎn)物11或12，顯然一級(jí)亞胺中間體2的氫化速率需要比對(duì)應(yīng)的二級(jí)亞胺慢。另外，胺對(duì)亞胺的親核加成及氨分子的消除速率要快。為了解決上述難題，德國(guó)萊布尼茨催化研究所Rajenahally V. Jagadeesh等人發(fā)現(xiàn)一種鎳配合物催化體系，可以高效地實(shí)現(xiàn)腈與胺或者氨氣的還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)多樣的一、二、三級(jí)胺產(chǎn)物。Fig.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化（圖片來(lái)源：Science）基于多齒膦配體在各類氫化還原反應(yīng)中的優(yōu)越性，作者采用各種二齒、三齒及四齒的膦配體分別與各種3d類型的金屬（Fe、Mn、Co、Ni）絡(luò)合物作為催化劑，在氫氣存在下研究4-甲基苯甲腈15與4-甲氧基苯胺16的交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Fig.2）。在該反應(yīng)中，4-甲氧基苯胺16的偶聯(lián)相對(duì)困難，因?yàn)榕c芐胺18相比，16的親核性更弱，而芐胺18會(huì)生成自偶聯(lián)產(chǎn)物21。幸運(yùn)地是，作者通過(guò)一系列條件篩選，最終發(fā)現(xiàn)使用三齒膦配體L1與鎳的配合物Ni-L1作為催化劑（Ni-Triphos），以91%的收率得到產(chǎn)物17。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，使用原位制備的催化劑和制備好的催化劑（配體金屬比例1:1）可以得到相似的結(jié)果。作者研究不同時(shí)間間隔的反應(yīng)進(jìn)程發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)在12 h內(nèi)完成，形成的中間體亞胺19會(huì)以很高的選擇性還原成目標(biāo)產(chǎn)物17，且該步驟是反應(yīng)的決速步。Fig. S2 可能的反應(yīng)歷程（圖片來(lái)源Science）作者認(rèn)為，反應(yīng)首先發(fā)生底物15的催化還原得到一級(jí)亞胺15A，該中間體不穩(wěn)定，迅速與4-甲氧基苯胺反應(yīng)得到縮醛胺15B，隨后通過(guò)消除一分子氨得到穩(wěn)定的二級(jí)亞胺產(chǎn)物19，隨后通過(guò)還原得到最終二級(jí)胺17（Fig.S2）。作者表示，第一步還原和亞胺形成步驟要比接下來(lái)生成產(chǎn)物17的速率快，同時(shí)交叉偶聯(lián)步驟比一級(jí)亞胺15A的氫化還原快，這樣就可以盡可能少地生成副產(chǎn)物20和21，合理解釋了反應(yīng)的高選擇性。Fig.3 底物普適性考察（圖片來(lái)源：Science）基于最優(yōu)反應(yīng)條件，作者對(duì)底物進(jìn)行了考察，用于合成不同類型的胺。如圖Fig.3A所示，各種官能團(tuán)化的芳香、雜環(huán)、脂肪腈類底物均以優(yōu)良的選擇性和收率得到對(duì)應(yīng)的胺，同時(shí)含有可能被還原官能團(tuán)的苯甲腈底物也能在體系中兼容，如硫醚、酯、酰胺、硼酸酯等。圖Fig.3B中，作者也對(duì)苯胺類、脂肪類和含雜環(huán)的各種一級(jí)胺進(jìn)行了嘗試，均可高效地得到對(duì)應(yīng)的二級(jí)胺產(chǎn)物。除了一級(jí)胺，一些二級(jí)胺底物也能以不錯(cuò)的結(jié)果得到三級(jí)胺產(chǎn)物。作者也展示了活性較低或沒有反應(yīng)活性的底物，包括親核性較低的二級(jí)胺以及大位阻的腈和胺等。另外，底物中含有碘、硝基、醛基和炔基時(shí)在體系中也不能兼容。隨后，作者將目光轉(zhuǎn)向甲胺和二甲胺。雖然甲胺和二甲胺每年產(chǎn)量超過(guò)400萬(wàn)噸，但常溫下為氣體，且和很多金屬配合物有很強(qiáng)的配位作用，因此在有機(jī)合成中的應(yīng)用存在一定限制。然而，該催化體系可以很好地實(shí)現(xiàn)甲胺及二甲胺與各種芳香腈的還原偶聯(lián)反應(yīng)，得到一系列含有N-Me結(jié)構(gòu)的胺（Fig.4A）。Fig.4 底物普適性考察（圖片來(lái)源：Science）受到上述結(jié)果的鼓舞，作者還對(duì)氨氣作為胺源進(jìn)行了探索。通過(guò)進(jìn)一步條件優(yōu)化，最終均能以高收率高選擇性得到豐富多樣的一級(jí)胺產(chǎn)物。隨后，作者使用15N標(biāo)記的乙酸銨來(lái)探究氨氣在該體系下的作用。LCMS和NMR分析表明反應(yīng)均以15N標(biāo)記的產(chǎn)物為主，證明該反應(yīng)不是通過(guò)簡(jiǎn)單的催化加氫還原得到，而是經(jīng)由一個(gè)還原偶聯(lián)歷程。如圖Fig.4B所示，在最佳反應(yīng)條件下，各種結(jié)構(gòu)的腈類底物，包括芳基腈、烷基腈及二腈類底物均能高效地得到目標(biāo)產(chǎn)物。類似地，各種各樣15N標(biāo)記的一級(jí)胺（15N >91%）可以通過(guò)對(duì)應(yīng)的腈和15NH4OAc來(lái)合成，為研究生物新陳代謝提供一定的基礎(chǔ)。Fig.5 底物普適性考察（圖片來(lái)源：Science）為了進(jìn)一步突出該合成策略的有用性，作者選擇多種手性胺作為底物對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了考察。在圖Fig.5A中，各類手性一級(jí)胺和二級(jí)胺均能順利進(jìn)行反應(yīng)，以高收率和高對(duì)映選擇性得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的N-烷基化產(chǎn)物。另一方面，該合成策略還可以用來(lái)合成各種藥物分子，以及用于多種生物活性分子的后期修飾，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)的可行性也得到了證實(shí)，為藥物分子的合成與研發(fā)提供了非常高效地合成基礎(chǔ)（Fig.6）。Fig.6 底物普適性考察（圖片來(lái)源：Science）總之，Rajenahally V. Jagadeesh等人發(fā)展了一種Ni-triphos催化劑體系，使得各種腈類化合物與胺或氨氣在氫氣存在下高效地進(jìn)行還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)豐富多樣的胺類產(chǎn)物（各類一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)胺合成示例超過(guò)230個(gè)），可謂是非常強(qiáng)大的合成胺策略！文獻(xiàn)詳情：
Nickel-catalyzed hydrogenative coupling of nitriles and amines for general amine synthesis
Vishwas G. Chandrashekhar, Wolfgang Baumann, Matthias Beller*, Rajenahally V. Jagadeesh*
https://doi.org/10.1126/science.abn7565
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