缺氧是腫瘤微環(huán)境的重要特征，在化療前藥的設(shè)計中已經(jīng)成為重要的靶點，以降低傳統(tǒng)化療藥物的副作用。但是，由于腫瘤間缺氧水平分布不均，缺氧激活前藥的釋放效率通常受到缺氧程度的限制，從而導(dǎo)致治療效果不理想。另一方面，光動力療法（PDT）作為一種很有前途的癌癥治療方法一直受到廣泛關(guān)注，其作用機制涉及消耗細胞內(nèi)的氧氣產(chǎn)生有毒的單線態(tài)氧來殺死細胞，從而加劇細胞缺氧程度。因此，在一定程度上，光動力療法可用于促進缺氧活化前藥的釋放，并且化療和PDT結(jié)合可以有效提高治療的效率?；谶@種設(shè)計理念，作者將缺氧激活的前藥與近紅外光敏劑相結(jié)合設(shè)計并合成了一種線粒體靶向分子前藥CS-P。圖 1. 分子前藥的結(jié)構(gòu)及作用示意圖（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在該設(shè)計策略中，作者選擇偶氮基團用于連接化療藥物和光敏劑，其既可以作為熒光淬滅劑又是抗癌藥物的滅活劑。在腫瘤的缺氧微環(huán)境中，偶氮鍵可以被還原以釋放出治療藥物和光敏劑，并且伴隨近紅外熒光和光聲信號的變化，可以通過雙模成像準(zhǔn)確監(jiān)測化療藥物的釋放。重要的是，釋放的光敏劑在660 nm激光照射下可以通過PDT過程消耗腫瘤內(nèi)氧氣，增加腫瘤缺氧程度，從而進一步誘導(dǎo)更大程度的抗癌藥物釋放。圖 2. 分子前藥的合成（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者在體外研究了CS-P釋放藥物的可行性以及相應(yīng)的光學(xué)變化。在加入連二亞硫酸鈉（Na2S2O4，偶氮還原酶的化學(xué)模擬物）后，由于偶氮鍵的斷裂，前藥分子在680 nm處的吸收強度顯著提升，并且716 nm處的熒光得到了14倍的增強。接著，為了驗證CS-P對缺氧的特異性響應(yīng)，作者測試了CS-P對其他分析物（如陽離子、生物活性分子和腫瘤過表達酶）的反應(yīng)。結(jié)果顯示，CS-P僅在Na2S2O4存在下表現(xiàn)出顯著的熒光增強，表明了其在治療缺氧腫瘤中的高選擇性和潛在應(yīng)用。此外，在含有偶氮還原酶的大鼠肝微粒體體系中也觀察到了同樣的光學(xué)變化，證明了在缺氧條件下，前藥可被偶氮還原酶還原以釋放化療藥物，而且可以通過雙模成像準(zhǔn)確跟蹤藥物釋放。圖 3. 分子前藥的光物理性質(zhì)（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）接著，作者通過共聚焦熒光成像在細胞水平驗證了分子前藥在缺氧環(huán)境中釋放藥物的能力，并且對激活前后的光動力能力進行了評估，證明了缺氧反應(yīng)后的前藥在光照下可以產(chǎn)生1O2。體內(nèi)熒光成像和光聲成像實驗中，在靜脈注射后7~8 h后，熒光和光聲信號達到最大值，表明該時間點前藥反應(yīng)達到飽和，化療藥物和光敏劑的釋放達到最大值，進而可以進行光照以加劇腫瘤的缺氧，同時促進藥物更快更有效的釋放。后續(xù)實驗中，光照組腫瘤部位的熒光強度在初始降低后呈上升趨勢，從而證明PDT促進了藥物的釋放。圖 4. 分子前藥的體內(nèi)熒光和光聲成像（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）此外，該前藥分子可以很好地靶向線粒體并通過破壞線粒體誘導(dǎo)細胞死亡。治療結(jié)果表明，前藥分子的治療效果隨著PDT過程的加入而顯著提高，實現(xiàn)了顯著提升的藥物釋放效率和協(xié)同治療效果，并且對正常組織無明顯毒性，表明其在癌癥治療中的潛在應(yīng)用。圖 5. 腫瘤治療效果（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結(jié)：湖南大學(xué)袁林、張曉兵團隊報道了一種通過光動力療法提高分子化療前藥釋放效率的設(shè)計策略。實驗結(jié)果表明，該分子前藥可以在缺氧腫瘤中被選擇性激活，同時釋放化療藥物和光敏劑，并且通過熒光和光聲成像可以實時監(jiān)控釋放過程。重要的是，在光照條件下，CS-P的活化可以進一步增強，釋放出更多的化療藥物和光敏劑。此外，CS-P可以靶向線粒體并通過破壞線粒體來誘導(dǎo)細胞死亡。體內(nèi)實驗結(jié)果表明，PDT輔助藥物釋放策略對腫瘤生長有較好的抑制作用。該工作為不同治療方法的有效組合提供了新途徑，并為增強缺氧激活前藥的釋放提供了新思路。Yuan, J., Zhou, Q., Xu, S., Zuo, Q., Li, W., Zhang, X., Ren, T., Yuan, L. and Zhang, X. (2022), Enhancing the Release Efficiency of Molecular Chemotherapeutic Prodrug by Photodynamic Therapy. Angew. Chem. Int. Ed.. https://doi.org/10.1002/anie.202206169
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