許多藥物分子都擁有大環(huán)三取代烯烴結(jié)構(gòu)，而MRCM常常用來合成具有生物活性的大環(huán)三取代烯烴，然而僅僅在少數(shù)情況下可以得到單一的雙鍵異構(gòu)體，大多數(shù)情況下會得到Z/E混合的一對異構(gòu)體，產(chǎn)物大環(huán)三取代烯烴的立體化學(xué)取決于底物的構(gòu)象，往往也很難預(yù)測產(chǎn)物的具體構(gòu)型。在作者前期的對Fluvirucin B1的合成工作中，使用Mo-1催化劑以91%的收率，>98:2的 Z/E選擇性得到了十四元環(huán)產(chǎn)物2a，在后續(xù)的研究中作者發(fā)現(xiàn)高Z/E選擇性是由底物的構(gòu)象控制，而并非由催化劑控制，能得到目標(biāo)Z-式的三取代烯烴2a更多的是一種巧合。而對于1a的甲基區(qū)域異構(gòu)體1b，使用Ru-1催化劑進(jìn)行MRCM時，Z/E 僅為55:45（圖1，a）。隨后作者使用Mo-2催化劑在epothilone D前體的合成中進(jìn)行了運(yùn)用，以73%的收率，91:9的Z/E選擇性得到產(chǎn)物4，然而在缺少官能團(tuán)的底物5中進(jìn)行MRCM反應(yīng)時，收率和Z/E選擇性均不佳（圖1，b）。這也表明Mo-2對于立體選擇性的控制并不是很強(qiáng)。又比如對于使用MRCM策略合成癌癥抑制劑dolabelides也是沒有選擇性的，只能得到E-式的dolabelides C和D無法得到dolabelides A和B（圖1，c）。從上述例子可以看出，采取MRCM合成三取代大環(huán)烯烴時，如何控制產(chǎn)物的烯烴片段的立體化學(xué)，仍是該領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。圖1. MRCM中未解決的問題和挑戰(zhàn)（圖片來源：Nat. Chem.）作者采取了立體保留的MRCM策略，即通過底物中Z-（或者E-）式的三取代烯烴以得到Z-（或者E-）式的大環(huán)三取代烯烴。含有E-三取代烯烴(例如E-i)的二烯和催化劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為E-ii，隨后發(fā)生分子內(nèi)的[2+2]以得到中間體mcb-i/mcb-i’(金屬環(huán)丁烷)。由于mcb-i'中存在Cα甲基和芳氧基配體的空間位阻，所以mcb-i在能量上更為有利，更易形成大環(huán)三取代烯烴E-iv。類似地，Z-i更易轉(zhuǎn)化為Z-iv（圖2，a）。2017年Amir H. Hoveyda與Thach T. Nguyen曾合作報道了使用Mo-3a和Mo-3b催化劑，通過立體保留策略的分子間的交叉烯烴復(fù)分解反應(yīng)（圖2，b）,可以實現(xiàn)高收率和高立體選擇性。然而對于MRCM和交叉烯烴復(fù)分解反應(yīng)仍存在很大的差異：(1) 交叉烯烴復(fù)分解反應(yīng)通常在2.0 M 濃度（溶劑僅用于添加鉬絡(luò)合物）。而對于MRCM，通常在0.5-2.0 mM 濃度中進(jìn)行，低濃度溶液有利于大環(huán)的形成。(2) 交叉烯烴復(fù)分解反應(yīng)可以使某一種原料大大過量以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。(3)大多數(shù)已知的交叉復(fù)分解反應(yīng)得到的三取代烯烴都帶有小的活性取代基（如鹵素或腈基)以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。所以雖然作者曾報道過立體保留策略分子間的交叉烯烴復(fù)分解反應(yīng)，對于MRCM而言仍是一次全新的挑戰(zhàn)。圖2. MRCM的可能反應(yīng)歷程（圖片來源：Nat. Chem.）作者首先使用E-8作為模型底物進(jìn)行了MRCM的模型反應(yīng)（圖3，a）。使用Mo-2, Mo-3a的效果均不好，當(dāng)使用Mo-3b作為催化劑時，以58%的轉(zhuǎn)化率，46%的收率，E/Z為66：34。沒有觀察到自身偶聯(lián)的產(chǎn)物生成，回收的原料中發(fā)現(xiàn)了雙鍵的異構(gòu)化。據(jù)此作者也提出了可能的反應(yīng)歷程。E-8可能通過亞烷基E-10和mcb-iii，轉(zhuǎn)化E-9和syn-iii（圖3，b）。得到的亞乙基Mo配合物可以與E-8反應(yīng)再生成E-10和Z-丁烯。Z-丁烯可以與syn-iii反應(yīng)經(jīng)mcb-i得到E-丁烯和anti-iii，而anti-iii可能比syn-iii的能量更高，反應(yīng)性更強(qiáng)。anti-iii可以經(jīng)mcb-v與底物E-8反應(yīng)生成Z-8，然后轉(zhuǎn)化為Z-9和Z-10，導(dǎo)致烯烴立體異構(gòu)體純度的下降。同時E-丁烯可以與syn-iii反應(yīng)生成ent-anti-iii，從而進(jìn)一步降低立體選擇性。根據(jù)提出的反應(yīng)機(jī)理，在反應(yīng)過程中除去生成的丁烯可以更好的保留烯烴的立體化學(xué)。隨后作者采取了如減壓，降低反應(yīng)濃度均可以提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，收率和產(chǎn)物中的三取代雙鍵的E/Z的比例（如1.0 mM時，89%的轉(zhuǎn)化率，76%的收率，>98% E/Z）（圖3，c）。圖3. MRCM模型反應(yīng)及其機(jī)理（圖片來源：Nat. Chem.）隨后，作者首先對E-三取代烯烴的底物普適性進(jìn)行了探究（表1）。對于E-三取代烯烴的MRCM反應(yīng)，如前文機(jī)理所探討的，mcb-i的Cβ甲基靠近大環(huán)，mcb-i'與Cα甲基則存在更大的空間位阻，同時mcb-i中的芳氧基配體和大環(huán)片段的位阻較mcb-i’更小，會更有利于E-大環(huán)三取代烯烴的生成。作者合成了從12元到22元的E-大環(huán)三取代烯烴內(nèi)酯（表1,11-17），產(chǎn)率為48-93%，90:10至>98:2 的E/Z。表1. E-三取代烯烴的底物篩選（圖片來源：Nat. Chem.）對于Z-三取代烯烴的MRCM反應(yīng)，mcb-ii中為順式大環(huán)，存在一定的空間位阻。但是在mcb-ii’中，Cα甲基與芳氧基配體存在更大的空間位阻。所以產(chǎn)物還是以Z-大環(huán)三取代烯烴為主，其相應(yīng)的立體異構(gòu)體（三取代烯烴的順反異構(gòu)體）比例較E-三取代烯烴的反應(yīng)會較低。作者對Z-三取代烯烴的底物普適性也進(jìn)行了探究（表2）。同樣合成了從12元到22元的E-大環(huán)三取代烯烴內(nèi)酯（表2，23-33b），產(chǎn)率為40-88%，E/Z為55:45至>98:2。值得一提的是，Mo-3e催化劑對于31的形成是非常關(guān)鍵的。
表2. Z-三取代烯烴的底物篩選（圖片來源：Nat. Chem.）
前述工作證明了立體保留策略是具有一定的可行性的，還有一個關(guān)鍵問題就是立體保留能在多大程度上對抗底物控制的選擇性。于是作者選擇了十四元大環(huán)內(nèi)酰胺fluvirucin B1的前體化合物34a進(jìn)行了探究（圖4，a）。在圖1a中，1a至2a的轉(zhuǎn)化說明底物控制的情況下，是以得到Z-式產(chǎn)物為主。而當(dāng)使用三取代烯烴前體，使用Mo-3b催化劑，并加入一分子B(C6F5)3進(jìn)行立體保留的MRCM反應(yīng)時，以55%收率，Z/E = 23/77得到E-式為主的產(chǎn)物E-2a。作者認(rèn)為酰胺氫的存在使得底物的構(gòu)象更加自由，其中一些構(gòu)象可以發(fā)生底物控制的MRCM反應(yīng)以得到Z-式產(chǎn)物。于是作者將酰胺進(jìn)行了保護(hù)得到了34b，再進(jìn)行MRCM反應(yīng)時可以以66%的收率，Z/E = 8/92得到E-2c。這一實驗展現(xiàn)了立體保留的MRCM的巨大應(yīng)用前景，使用該方法可能可以對任何的大環(huán)候選藥物進(jìn)行骨架的合成。
圖4. 34a和dolabelide C的合成（圖片來源：Nat. Chem.）Dolabelide C是具有11個手性中心的二十四元大環(huán)化合物，隨后作者將該方法運(yùn)用到了dolabelide C的全合成中（圖4，b），進(jìn)一步的展現(xiàn)了該方法的強(qiáng)大。首先快速合成了醛36和酮38，通過Aldol反應(yīng)以73%的收率，91:9 的d.r.值得到了β-羥基酮39。隨后通過幾步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到了40。另外一個片段44則是由R-1,2-環(huán)氧戊烷經(jīng)幾步簡單轉(zhuǎn)化而來。隨后44與40發(fā)生縮合反應(yīng)得到了三取代烯烴化合物45，在10 mol%的Mo-3b催化作用下，順利的以79%的轉(zhuǎn)化率，66%的收率，>98:2 E/Z得到了大環(huán)三取代烯烴46，并通過兩步轉(zhuǎn)化，以39步總步數(shù)，19步最長線性步驟合成了dolabelide C。而MRCM是在整個合成的第37步，這也證明了該方法的可靠性和穩(wěn)定性。總結(jié)：Amir H. Hoveyda教授課題組研究了一種新型的立體保留的，Z/E-三取代烯烴參與的MRCM反應(yīng)構(gòu)建了Z/E-大環(huán)三取代烯烴的方法，并提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。首先介紹了MRCM領(lǐng)域存在的問題，隨后進(jìn)行了使用三取代烯烴參與的MRCM的模型反應(yīng)，同時對Z,E-式的三取代烯烴分別進(jìn)行了底物普適性研究，可以實現(xiàn)12-22元環(huán)的合成。作者在復(fù)雜底物中進(jìn)行了方法學(xué)的運(yùn)用后，采用該方法完成了天然產(chǎn)物dolabelide C的合成，研究工作層層遞進(jìn)，該方法為大環(huán)三取代烯烴的合成提供了很大的便利，非常具有創(chuàng)新性。Mu, Y., Hartrampf, F.W.W., Yu, E.C. et al. E- and Z-trisubstituted macrocyclic alkenes for natural product synthesis and skeletal editing. Nat. Chem. 14, 640–649 (2022). https://doi.org/10.1038/s41557-022-00935-y
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