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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

過渡金屬催化不對稱氫甲酰化（AHF）反應(yīng)是一種清潔且100%原子經(jīng)濟(jì)性構(gòu)建手性醛分子的方法。迄今為止，化學(xué)家們已對單取代、1,2-和1,1-二取代烯烴的不對稱氫甲酰化反應(yīng)，進(jìn)行了大量的研究（Scheme 1a）。1993年，Takaya和Nozaki課題組報(bào)道了第一個(gè)具有里程碑意義的手性配體Binaphos，隨后也開發(fā)了一系列用于AHF反應(yīng)的手性配體，如雙氮雜膦、Ph-BPE、Yanphos、Bobphos、Bettiphos、BenzP以及其他膦配體。然而，由于固有的低反應(yīng)性以及難以實(shí)現(xiàn)對映選擇性的控制，從而導(dǎo)致三取代烯烴的AHF仍有待進(jìn)一步的開發(fā)。同時(shí)，在三取代烯烴AHF反應(yīng)中，除了專一性策略以外，反應(yīng)均生成外消旋的醛化合物。因此，開發(fā)一種高效的三取代烯烴AHF反應(yīng)有重要意義。

含有環(huán)丙基單元的手性碳廣泛存在于各類藥物和生物活性分子，如GRP40激動(dòng)劑、色氨酸羥化酶（TPH）抑制劑、全身麻醉劑環(huán)泊酚和手性殺蟲劑（Scheme 1b）。然而，對于此類手性分子的構(gòu)建通常采用低原子經(jīng)濟(jì)性的手性拆分方法，從而導(dǎo)致一定的損失。近年來，化學(xué)家們也開發(fā)出了多種不對稱催化AHF策略，如協(xié)同光氧化還原和銅催化、不對稱還原、對映選擇性重排和1,4-加成反應(yīng)等，但存在對映選擇性差和催化劑負(fù)載量高等弊端。

近日，南方科技大學(xué)張緒穆團(tuán)隊(duì)報(bào)道了銠-二膦催化環(huán)丙基官能團(tuán)化三取代烯烴的高度化學(xué)、區(qū)域和對映選擇性氫甲?；磻?yīng)，從而合成了一系列含有環(huán)丙基取代的手性醛衍生物（Scheme 1c）。其中，使用一種改良的新型Yanphos配體，具有廣泛的底物范圍以及優(yōu)異的選擇性。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以簡單的三取代烯烴1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)不對稱氫甲?；磻?yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Rh(acac)(CO)₂作為催化劑， (R,S)-DTBM-Yanphos作為配體，在CO/H₂（5/5 bar）的氛圍中于甲苯溶劑中70 ^oC下反應(yīng)20 h，可以83%的收率得到產(chǎn)物2a，ee為97%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的芳基上含有不同電性的取代基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2q，收率為40-86%，ee為85-97%。其中，由于空間位阻，導(dǎo)致芳基鄰位含有取代基的底物收率偏低，如2f與2o。值得注意的是，對于含有吸電子基（2b，2n）的底物，需更短的反應(yīng)時(shí)間才能確保反應(yīng)具有優(yōu)異的對映選擇性和令人滿意的收率。因此，在工藝優(yōu)化過程中應(yīng)考慮醛產(chǎn)物的外消旋化問題，其中可使用流體化學(xué)來解決上述問題。其次，含有萘基和吲哚基取代的底物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2r-2t，收率為72-75%，ee為90-97%。含有噻吩基取代的底物，需在相對較低的反應(yīng)溫度下才能獲得具有良好對映選擇性的產(chǎn)物2u。然而，環(huán)己基烷基化底物（1v）、環(huán)丁基和無環(huán)三取代烯烴（1w，1x）以及環(huán)丙基官能化四取代烯烴（1y)，未能順利進(jìn)行反應(yīng)。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，1r的克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以79%收率和96%ee得到手性醛產(chǎn)物2r，且TON為1500。2r經(jīng)還原與Ts保護(hù)后，可獲得高收率的手性磺酸酯6。其次，含有碘官能團(tuán)的手性醛產(chǎn)物2e，經(jīng)Wittig反應(yīng)可生成α,β-不飽和手性環(huán)丙基化合物7，且對映選擇性不會(huì)損失。2e經(jīng)還原，可生成手性醇8，收率為93%，ee為90%。2e經(jīng)氧化，可生成手性羧酸9，收率為77%，ee為90%。此外，通過一鍋氫甲?；?縮合/aza-Cope消除過程，可獲得手性氰化合物10，收率為82%，ee為81%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 5）。首先，底物1a與A配位生成中間體B，經(jīng)選擇性插入生成中間體C或E（path II，這是生成3a的競爭性途徑）。中間體C經(jīng)氫甲?；磻?yīng)（path I），可生成手性醛產(chǎn)物2a，并再生催化劑A。同時(shí)，在path III中存在競爭性的副反應(yīng)，即中間體C經(jīng)開環(huán)氫甲?；磻?yīng)，生成開環(huán)氫甲?；┗衔?/span>4a。其中，中間體F還可能進(jìn)行β-H消除，生成trans-5或cis-5（可在催化條件下相互轉(zhuǎn)化）。trans-5經(jīng)1,2-插入過程，生成化合物4b。cis-5經(jīng)1,4-插入與異構(gòu)化過程，生成化合物(Z/E)-4d。因此，trans-5和cis-5之間很可能發(fā)生快速的異構(gòu)化過程。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：南方科技大學(xué)張緒穆團(tuán)隊(duì)報(bào)道了銠催化環(huán)丙基官能團(tuán)化三取代烯烴的高度化學(xué)、區(qū)域和對映選擇性氫甲?；磻?yīng)，從而合成了一系列含有環(huán)丙基取代的手性醛衍生物。其中，使用改良的Yanphos配體，命名為(R,S)-DTBM-Yanphos，可使反應(yīng)具有出色的對映選擇性。此外，通過克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)物后期的衍生化實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。機(jī)理研究表明，該發(fā)散性氫甲?；磻?yīng)可能涉及獨(dú)特的開環(huán)氫甲?；^程。