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亞細(xì)胞水平的功能干預(yù)在調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、改造細(xì)胞行為和命運(yùn)方面起到了重要的作用。溶酶體作為“細(xì)胞回收站”，是一種富含水解酶的酸性區(qū)室環(huán)境，參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)降解和回收利用、病原體清除等多種重要的生物過(guò)程和活動(dòng)，也是細(xì)胞攝取納米藥物的主要內(nèi)吞途徑。溶酶體中高水解酶活性和酸性環(huán)境嚴(yán)重限制了納米藥物的遞送效率，干擾溶酶體環(huán)境和功能是提高納米藥物遞送效率的有效手段之一。DNA是一種滿(mǎn)足精準(zhǔn)材料化學(xué)創(chuàng)制需求的生物活性大分子，通過(guò)序列編程可以實(shí)現(xiàn)對(duì)特定生物信號(hào)分子的精準(zhǔn)響應(yīng)。這些特性為細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和信號(hào)分子驅(qū)動(dòng)的動(dòng)態(tài)組裝提供了新的思路，在調(diào)控亞細(xì)胞水平功能方面展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)針對(duì)溶酶體內(nèi)的酸性環(huán)境，設(shè)計(jì)合成了具有酸響應(yīng)性的DNA納米框架，通過(guò)胞內(nèi)質(zhì)子驅(qū)動(dòng)組裝實(shí)現(xiàn)溶酶體干擾。借助于胞嘧啶在酸性條件下的質(zhì)子化過(guò)程，富含胞嘧啶的DNA納米框架可以在溶酶體中形成完整的i-motif四鏈體結(jié)構(gòu)，從而組裝成微米級(jí)的聚集體。一方面，微米級(jí)的聚集體阻礙了溶酶體外排和胞吐過(guò)程，具有溶酶體內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間滯留的效果。另一方面，由于質(zhì)子驅(qū)動(dòng)組裝過(guò)程消耗了溶酶體內(nèi)的氫離子，降低了溶酶體酸度，進(jìn)而減弱溶酶體內(nèi)部水解酶活性和物質(zhì)的降解程度。這種溶酶體干擾現(xiàn)象可以有效解決基因藥物在遞送過(guò)程中極易受到溶酶體微環(huán)境降解的問(wèn)題，從而提高基因藥物的遞送效率和基因沉默效果。該工作基于精準(zhǔn)編程的DNA動(dòng)態(tài)組裝體系與細(xì)胞內(nèi)生物過(guò)程的耦合作用，為實(shí)現(xiàn)亞細(xì)胞水平的功能調(diào)控提供了一種新的研究思路，對(duì)于探索生命的化學(xué)基礎(chǔ)和納米藥物的開(kāi)發(fā)具有借鑒意義。

圖1. 胞內(nèi)質(zhì)子驅(qū)動(dòng)的DNA納米框架組裝干擾溶酶體功能

仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線(xiàn)，聚焦DNA生物功能材料化學(xué)組裝與智能制造，并用于生命分析和疾病治療。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202207770

參考鏈接：http://chemeng.tju.edu.cn/cn/news;jsessionid=33A4B9F0F46F1030BB14652CC59FF878?type=detail&id=3905