（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
亞磺酰胺是合成手性胺的特殊前體，也是不對稱合成領域中常見的手性配體。同時，亞磺酰胺也易轉化為一些具有價值的磺酰胺類與磺內酰胺（sultams）類藥物，如氫氯噻嗪、舒馬曲坦和美洛昔康（Scheme 1A）。然而，對于手性亞磺酰胺的合成卻較少有文獻報道。常規(guī)方法主要依賴于含有手性輔助化合物亞磺酸鹽的親核取代反應，如薄荷醇、雙丙酮-D-葡萄糖、氨基醇和奎寧（Scheme 1B, a）。同時，次磺酰胺（sulfenamides）的不對稱氧化反應也是另一種有效的合成方法（Scheme 1B, b）。作者設想，是否可通過自由基介導的高烯丙基亞磺酰胺環(huán)化來合成手性亞磺酰胺（1）（Scheme 1C）。作者假設，在向烯烴中引入外部自由基后，新形成的烷基自由基和亞磺?；g通過五元環(huán)狀過渡態(tài)進行分子內均裂取代（SHi）反應，可生成環(huán)狀亞磺酰胺（2）。盡管SHi-型反應已被廣泛探索，但亞磺?；木讶〈鷧s很少被研究，且主要涉及以 C(sp2)為中心的芳基自由基。Fensterbank和Schiesser研究團隊發(fā)現(xiàn)，除了芳基自由基之外，由烷基溴和硒醚均裂生成的烷基自由基也可能參與亞磺酸鹽和亞磺酰胺的SHi過程。進一步的 DFT 研究表明，S原子上的SHi以立體專一性的方式進行，并具有構型反轉。此外，由C(sp3)為中心的烷基自由基介導的SHi過程中立體選擇性控制，則具有挑戰(zhàn)。在此，蘇州大學朱晨課題組報道了一種通過亞磺酰胺的立體專一均裂取代反應實現(xiàn)了烯烴的不對稱自由基環(huán)化，并合成了一系列環(huán)狀亞磺酰胺衍生物，具有出色的立體控制性。下載化學加APP，閱讀更有效率。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以Ss-1a與Togni's試劑作為模型底物，進行了相關環(huán)化反應條件的篩選（Scheme 2）。當以fac-Ir(ppy)3作為光催化劑，在DMF溶劑中于藍光LEDs輻射下室溫反應，從而獲得了手性環(huán)狀亞磺酰胺產物2a，收率為74%，dr為96:4，es為99%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物1的范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，該反應具有良好的官能團兼容性，如鹵素（2i-2k）、氰基（2l）和酯基（2m），均與體系兼容。不同電性取代的底物，均可順利進行反應，具有良好的收率和出色的立體選擇性。取代基的位置（鄰、間或對位）也不影響反應，可合成具有兩個、三個甚至四個手性中心的多種環(huán)狀亞磺酰胺產物（2q-2t）。以叔-高烯丙基亞磺酰胺（1a-1f）為底物，可獲得具有兩個手性中心的相應產物（2a-2f）。芳基和烷基底物均為合適的底物，但后者收率較低（2e-2f）。值得注意的是，通過該策略還可合成螺-亞磺酰胺產物（2d，2f）。其次，使用仲烯丙基亞磺酰胺（1g-1x），通過調整光催化劑和溶劑的比例（即Conditions B），可獲得具有三個手性中心的產物（2g-2x）。各種雜芳基底物，如吡啶基或噻吩基，也可獲得良好收率的相應產物（2v-2w）。烷基底物1x，以良好的收率生成所需的產物2x，但非對映選擇性降低。此外，將環(huán)己基改為甲基時則收率較低，而與未取代高烯丙基磺酰胺反應則體系較為復雜（see failed examples）。1,1-二取代烯烴的官能團化未能獲得令人滿意的結果（2z），可能是由于空間位阻阻礙了分子內的環(huán)化。通過對比2a 和2y的dr值發(fā)現(xiàn)，新立體中心的構建主要由亞磺酰胺中鄰位S-中心的控制，而非α-碳中心的控制。值得注意的是，通過該策略還可合成具有連續(xù)四個立體中心的手性環(huán)狀亞磺酰胺（2aa-2ab），這是其他方法很難實現(xiàn)的。并且，在上述策略中，反應均具有出色的對映專一性（99% es）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的結果，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 4）。首先，在可見光輻射下，激發(fā)的Ir(III)配合物與Togni’s試劑經單電子轉移（SET）生成CF3自由基，可與1a進行加成生成INT1。隨后，INT1通過SHi-型亞磺?；粨Q進行分子內環(huán)化，生成產物2a以及叔丁基自由基。同時，在無外部還原劑時，叔丁基自由基對光氧化還原過程至關重要，可將Ir(IV)還原為Ir(III)，從而完成催化循環(huán)。此外，當使用甲醇作為反應溶劑時，可生成叔丁基甲基醚副產物，從而表明反應形成了叔丁基陽離子。DFT計算表明，反應有利于進行自由基均裂取代的過程。INT1'的前沿分子軌道（FMO）分析表明，INT1'的LUMO位于S中心，更易受到烷基自由基的分子間進攻。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者進一步擴展了外部自由基的范圍（Scheme 5）。研究表明，除CF3-自由基以外，一系列含有S-、Si-、N-和P-自由基，均可順利反應，獲得相應的環(huán)狀亞磺酰胺產物。無論底物的電性如何，芳基和雜芳基（如噻吩基、吡啶基）取代的磺酰基自由基均可生成所需的產物（3a'-3d'）。與1a'相比，具有N-甲基基團的底物（1a），可獲得更好對映專一性的產物3a，但收率有所下降，可能是由于空間位阻導致。通過加熱或在光化學條件下生成的硅基自由基，也可獲得目標產物（3e-3f），且較高的反應溫度不會影響出色的立體控制性（3e）。此外，具有疊氮基和膦酰基自由基的底物，也可獲得良好收率的產物（3g-3h）。下載化學加APP，閱讀更有效率。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 6）。首先，克級規(guī)模實驗，可獲得74%收率的產物2g，dr為94:6（Scheme 6a）。其次，2g經氧化反應，可生成手性磺內酰胺4（收率為77%，dr為94:6）。2g經親核開環(huán)反應，可生成手性氨基亞砜5（收率為25%，dr > 99:1）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結：蘇州大學朱晨課題組報道了一種通過亞磺酰胺的立體專一性均裂取代反應實現(xiàn)了烯烴的不對稱自由基環(huán)化，從而合成了一系列環(huán)狀亞磺酰胺衍生物，且具有出色的立體控制性。同時，在光氧化還原催化或其他氧化條件下，自由基串聯(lián)通過立體專一性SHi過程進行，并且各種外部自由基（C-、S-、Si-、N-和P-自由基）均易進行轉化。此外，該策略具有官能團兼容性高、原料易得、底物范圍廣泛等特點。
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