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華東理工大學(xué)鄧衛(wèi)平團(tuán)隊(duì)Angew：金/銥串聯(lián)催化對(duì)映選擇性合成螺縮酮和螺縮醛胺
來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng) 2022-05-17
導(dǎo)讀：近日，華東理工大學(xué)鄧衛(wèi)平教授與楊武林副研究員團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種金和銥串聯(lián)催化體系，并成功實(shí)現(xiàn)了外消旋2-(1-羥基烯丙基)苯酚與炔醇/炔酰胺之間的對(duì)映選擇性串聯(lián)反應(yīng)。在該策略中，原位生成的環(huán)外乙烯基醚或烯酰胺可與π-ally-Ir兩親性配合物發(fā)生不對(duì)稱(chēng)烯丙基化/螺縮酮化反應(yīng)，從而以?xún)?yōu)異的對(duì)映選擇性獲得一系列螺縮酮和螺縮醛胺（spiroaminals）衍生物。同時(shí)，當(dāng)以外消旋2-(1-羥基烯丙基)苯胺為底物時(shí)，反應(yīng)涉及動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程，并以高收率獲得對(duì)映體富集的螺縮醛胺和2-(1-羥基烯丙基)苯胺。此外，通過(guò)該策略還可實(shí)現(xiàn)Paecilospirone類(lèi)似物的高效對(duì)映選擇性合成。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202203661
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
螺縮酮是許多天然產(chǎn)物和藥理活性化合物中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，此類(lèi)分子常表現(xiàn)出廣泛的生物活性。例如，Berkelic acid對(duì)OVCAR-3細(xì)胞顯示出選擇性活性、Paecilospirone是一種抗有絲分裂的化合物、Chaetoquadrin C是一種單胺氧化酶（MAO）抑制劑、γ-Rubromycin具有抗菌活性等（Figure 1）。此外，螺縮酮也是優(yōu)勢(shì)手性配體中的重要骨架。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
因此，許多課題組已開(kāi)發(fā)出多種用于合成對(duì)映體富集螺縮酮衍生物的有效方法。其中，環(huán)外乙烯基醚或烯酰胺與合適的兩親性底物進(jìn)行串聯(lián)加成/螺縮酮反應(yīng)是一種可靠且具原子經(jīng)濟(jì)性的方法（Scheme 1a）。由于穩(wěn)定性差，乙烯基醚和烯酰胺中間體通常通過(guò)金催化炔醇或酰胺的環(huán)化異構(gòu)化原位形成。在已知的文獻(xiàn)中，反應(yīng)主要涉及缺電子π-鍵（如C=N、C=C）的共軛加成，然后進(jìn)行螺縮酮化反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)螺縮酮和螺縮醛胺的立體選擇性合成。2021年，鄧衛(wèi)平團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種通過(guò)Ir-介導(dǎo)2-(1-羥基烯丙基)苯酚的脫水過(guò)程從而形成一種新型π-ally-Ir兩親性配合物，并可用于對(duì)映體富集benzo[b]oxocines的合成。在此，華東理工大學(xué)鄧衛(wèi)平教授與楊武林副研究員團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種金和銥催化2-(1-羥基烯丙基)苯酚與炔醇/炔酰胺之間的串聯(lián)反應(yīng)，涉及環(huán)異構(gòu)化/烯丙基化/螺縮酮化的過(guò)程，并以高非對(duì)映選擇性和優(yōu)異對(duì)映選擇性獲得一系列螺縮酮和螺縮醛胺衍生物（Scheme 1b）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以2-(1-羥基烯丙基)苯酚(±)-1a與炔酰胺2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Ir(cod)Cl]2與PPh3AuCl作為催化劑，(S)-L1作為手性配體，Fe(OTf)2作為酸性促進(jìn)劑，MgSO4作為添加劑，在CH2Cl2溶劑中反應(yīng)，能以78%的收率獲得產(chǎn)物3a（> 20:1 dr，99% ee）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)合成螺縮醛胺3的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。在苯環(huán)的不同位含有-Me、-tBu、-OMe、-OCF3、鹵素和雜環(huán)取代的底物(±)-1，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3o，收率為40-78%，ee為94-99%。值得注意的是，除3b和3c外，其余產(chǎn)物均具有出色的非對(duì)映選擇性。此外，炔酰胺2b也可與(±)-1a順利反應(yīng)，獲得65%收率的雙苯環(huán)化螺縮醛胺3p，ee為99%，dr為20:1。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者對(duì)合成螺縮酮5的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，一系列不同取代的炔醇底物4，均可與(±)-1a順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的螺縮酮產(chǎn)物5a-5e，收率為30-74%，ee為98-99%，非對(duì)映選擇性較差（僅有5c可通過(guò)差向異構(gòu)過(guò)程將dr提高至20:1）。其次，芳基上含有一系列不同取代的底物(±)-1，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的螺縮酮產(chǎn)物5f-5k，收率為65-82%，ee為98-99%，dr為8:1-10:1。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同時(shí)，一系列2-(1-羥基烯丙基)苯胺 (±)-6也可作為合適的底物，可順利與炔醇4a或4c反應(yīng)，獲得相應(yīng)的螺縮醛胺產(chǎn)物7a-7f，收率為29-43%，ee為95-99%，dr為2:1-4:1（Scheme 4）。值得注意的是，在該反應(yīng)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)了(±)-6的動(dòng)力學(xué)拆分，并獲得相應(yīng)的對(duì)映體富集底物(R)-6a-6e。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者還對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 5）。首先，5c中的烯基可通過(guò)Wacker氧化，獲得65%收率與99%ee的化合物8（Scheme 5a）。其次，7b經(jīng)硼氫化-氧化-螺縮酮化的串聯(lián)過(guò)程，可獲得化合物9，收率為67%，dr > 20:1和ee為99%（Scheme 5b）。有趣的是，兩種非對(duì)映異構(gòu)體（trans-7b和cis-7b）都可生成相同的產(chǎn)物9。此外，該策略還可用于Paecilospirone類(lèi)似物的高效對(duì)映選擇性合成（Scheme 5c）。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的控制實(shí)驗(yàn)。其中，在Ir催化劑和Fe(OTf)2存在下，環(huán)外烯醇醚14可與(±)-1a可順利反應(yīng)，獲得產(chǎn)物5c，收率為50%，ee為97%，dr為20:1，從而表明反應(yīng)可能涉及Au-催化環(huán)異構(gòu)化和Ir-催化烯丙基化/螺縮酮化的串聯(lián)過(guò)程（Scheme 6）。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱。作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 7）。首先，2a經(jīng)Au催化5-exo-dig分子內(nèi)氫胺化可生成外環(huán)烯酰胺C。同時(shí)，在Fe(OTf)2存在下，手性Ir(I)配合物經(jīng)氧化加成活化1a生成π-ally-Ir配合物D。隨后，中間體D與C反應(yīng)，生成烯丙基化中間體E并再生Ir催化劑。最后，由于酚羥基和磺酰胺之間的氫鍵相互作用，導(dǎo)致OH對(duì)亞胺離子的Re-面 進(jìn)行進(jìn)攻，在釋放質(zhì)子后即可獲得目標(biāo)產(chǎn)物(2R,4S)-3a。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：華東理工大學(xué)鄧衛(wèi)平教授與楊武林副研究員團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種金和銥串聯(lián)催化2-(1-羥基烯丙基)苯酚與炔醇/炔酰胺之間的對(duì)映選擇性串聯(lián)反應(yīng)，從而以高非對(duì)映選擇性和優(yōu)異對(duì)映選擇性合成一系列螺縮酮和螺縮醛胺衍生物。同時(shí)，該策略涉及Au-催化的環(huán)異構(gòu)化和Ir-催化的烯丙基化/螺縮酮化的串聯(lián)過(guò)程。值得注意的是，當(dāng)使用外消旋2-(1-羥基烯丙基)苯胺為底物時(shí)，反應(yīng)存在動(dòng)力學(xué)拆分的過(guò)程，并獲得光學(xué)純的螺縮醛胺和2-(1-羥基烯丙基)苯胺。此外，通過(guò)該策略還可實(shí)現(xiàn)Paecilospirone類(lèi)似物的高效對(duì)映選擇性合成。
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