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手性是自然界的基本屬性，許多重要的生物分子，包括氨基酸，核苷酸和糖類在本質(zhì)上都是手性的。對映體是一對手性相反的異構(gòu)體，盡管二者具有相同的化學組成和相似的理化性質(zhì)，但在藥理，代謝和毒性方面通常表現(xiàn)出巨大差異。去甲腎上腺素和腎上腺素是重要的神經(jīng)遞質(zhì)和激素，在血管收縮，血壓控制和神經(jīng)沖動的傳遞中發(fā)揮重要作用。同時，二者也是用于心臟驟停和過敏反應(yīng)的急救藥物。然而，去甲腎上腺素和腎上腺素在分子結(jié)構(gòu)上都具有一個手性中心，因此各自具有兩種不同藥效作用的對映體。其中L型對映體的生物活性是D型的100倍，并且可以通過外消旋化作用自發(fā)地轉(zhuǎn)化為D型，導致其治療效果逐漸喪失，給藥物存儲帶來挑戰(zhàn)。在L-去甲腎上腺素或腎上腺素的生產(chǎn)制備中，D型通常作為影響合成效率和產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)。因此，為了藥品生產(chǎn)和存儲過程中的質(zhì)量控制，十分有必要開發(fā)一種去甲腎上腺素和腎上腺素的快速對映體鑒定方法。

生物納米孔具有手性的內(nèi)腔環(huán)境和較高的傳感分辨率，當目標分子被瞬態(tài)捕獲時，原則上生物納米孔可以區(qū)分對映體。然而，由于針對生物納米孔化學工程改造的復(fù)雜性，很少有生物納米孔直接識別對映體的研究工作被報道?？删幊碳{米孔反應(yīng)器技術(shù)（Programmable Nano-Reactors for Stochastic Sensing，PNRSS）是近年來由南京大學化學化工學院黃碩教授課題組原創(chuàng)開發(fā)的一種用于研究單分子反應(yīng)的通用策略。該策略將合成的功能化核酸鏈引入納米孔內(nèi)腔中，從而大大簡化了針對孔道的復(fù)雜工程化改造。 

圖1.可編程納米孔鑒定去甲腎上腺素對映體的概念演示

在此基礎(chǔ)上，我院黃碩教授課題組近日在ACS Nano上報道了一種利用可編程納米孔實現(xiàn)去甲腎上腺素和腎上腺素手性單分子鑒定的技術(shù)（圖1）。通過PNRSS技術(shù)將苯硼酸作為去甲腎上腺素和腎上腺素對映體分子的識別元件，引入MspA納米孔中，成功實現(xiàn)了L-去甲腎上腺素，D-去甲腎上腺素，L-腎上腺素和D-腎上腺素的單分子鑒定。

圖2. 機器學習輔助兒茶酚胺對映體的鑒定

在機器學習算法的輔助下，四種兒茶酚胺分子的識別準確率達到了98.2%，可以自動識別混合傳感中的事件（圖2）。利用該技術(shù)還可以快速獲得對映體過量值（enantiomeric excess，ee），用來表征對映體混合物中的對映體純度。通過對商品化的鹽酸腎上腺素注射液進行直接檢測，獲得相應(yīng)的對映體過量值，驗證了該策略用于兒茶酚胺對映體藥物質(zhì)量控制的可行性。

該工作以“Identification of single molecule catecholamine enantiomers using a programmable nanopore”為題，于2022年4月9日發(fā)表于《ACS nano》（文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c01017，DOI: 10.1021/acsnano.2c01017）。南京大學化學化工學院博士生賈文東為該論文第一作者，黃碩教授為論文通訊作者，陳洪淵院士對該工作做出了重要指導。南京大學化學化工學院馬晶教授，朱強博士和博士生顧玉明在機理闡述方面提出了寶貴的意見。此項研究得到了生命分析化學國家重點實驗室以及南京大學化學和生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院（ChemBIC）的重要支持。國家自然科學基金（項目編號：31972917，91753108，21675083，22033004）、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費資助（項目編號：020514380257，020514380261）、江蘇省高層次創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新人才引進計劃（個人、團體計劃）、江蘇省自然科學基金（項目編號：BK20200009）、南京大學卓越計劃（項目編號：ZYJH004）、上海市市級科技重大專項、南京大學生命科學分析化學國家重點實驗室（項目編號：5431ZZXM1902）、南京大學科技創(chuàng)新基金資助項目、中國博士后科學基金（項目編號：2021M691508）等經(jīng)費支持。