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　Pt(II) 配合物在抗癌化療領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位。盡管它們在臨床上取得了成功，但這些化合物也導(dǎo)致了嚴重的副作用。為克服這一難題，越來越多的研究者致力于開發(fā)Pt(IV) 前藥。這些前藥在進入癌細胞前是惰性的，但在癌細胞內(nèi)可通過化學(xué)或光還原為高毒性的Pt(II)而起抗癌效果，其中光還原由于具有精準可控性而備受關(guān)注，但目前仍存在光穿透力差的問題，僅可穿透淺表腫瘤，對深層組織內(nèi)的腫瘤無能為力。長波長的近紅外光可有效穿透組織、高效激活Pt(IV)，有望最大化Pt(IV)的抗癌效果、減小全身毒性。此外，鉑藥的最終靶點是細胞核，研究表明，真正能與細胞核DNA交聯(lián)的鉑藥可能不及給藥量的萬分之一。因此，高效遞送Pt(IV)進入癌組織甚至細胞核并選擇性激活，有可能帶來最優(yōu)的抗癌效果。 

　　在國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院和北京分子科學(xué)國家研究中心的支持下，化學(xué)所高分子物理與化學(xué)實驗室肖海華課題組長期致力于低毒高效的高分子Pt(IV)納米藥物的研究，利用臨床病人來源的PDC、PDO、PDX腫瘤模型來篩選藥物并利用多組學(xué)闡述其作用機制。該課題組在鉑類藥物載體設(shè)計、遞送、協(xié)同增敏、示蹤成像等方面取得了系列進展(Nat. Biomed. Eng. 2021, 5, 1048；Adv. Mater. 2022, 34, 2105976；Adv. Mater. 2021, 33, 2100599； Nano Today 2021, 41, 101288；ACS Nano 2021, 15, 5428；ACS Nano 2020, 14, 16984)。 

　　最近，肖海華課題組研究人員設(shè)計合成了主鏈含第三代鉑類藥物奧沙利鉑（OXA）的四價鉑前藥和近紅外光敏感的AIE（聚集誘導(dǎo)發(fā)光效應(yīng)）單元、末端帶有核靶向多肽R8K的三嵌段高分子，該高分子可經(jīng)自組裝形成細胞核靶向的納米粒子NPsT。帶有R8K的NPsT經(jīng)過血液循環(huán)，可蓄積在腫瘤部位。隨后，通過內(nèi)吞作用進入癌細胞，NPsT迅速靶向細胞核。最后，在長波近紅外光的照下(808 nm)，腫瘤細胞內(nèi)的NPsT崩解并通過Pt(IV)的還原釋放出OXA，實現(xiàn)選擇性殺傷癌細胞，并誘導(dǎo)產(chǎn)生了免疫原性細胞死亡效應(yīng)（ICD）；此外，在光照下，NPsT中的AIE單元可產(chǎn)生PDT效應(yīng)，直接殺死癌細胞，引起ICD效用。該工作利用納米載藥體系向細胞核內(nèi)遞送并選擇性激活化療藥物，誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的DNA交聯(lián)，產(chǎn)生更強的ICD效應(yīng)，為實現(xiàn)高效免疫治療提供了新思路。 

　　相關(guān)研究成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202201486上。論文第一作者為博士生魏登帥，通訊作者為加州大學(xué)Johannes Karges和肖海華研究員。