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近日，催化領域國際著名期刊ACS Catalysis在線發(fā)表了武漢大學藥學院組合生物合成與新藥發(fā)現(xiàn)教育部重點實驗室龍鳳教授課題組關于強心甾類3-O糖基轉(zhuǎn)移酶機制解析及工程化改造的研究成果。

該研究從藥用植物牛角瓜（Calotropis gigantea）中鑒定了一個同時具有糖受體和糖供體寬泛性的強心甾類3-O糖基轉(zhuǎn)移酶UGT74AN2，并解析了一系列該酶與糖受體/糖供體/產(chǎn)物復合物的晶體結構，首次揭示了植物強心甾類糖基轉(zhuǎn)移酶的底物識別和催化機制，并基于晶體結構對UGT74AN2進行了工程化改造，增強了其糖供體寬泛性。

論文題為“Functional and Structural Dissection of a Plant Steroid 3-O-Glycosyltransferase Facilitated the Engineering Enhancement of Sugar Donor Promiscuity”（《強心甾類3-O糖基轉(zhuǎn)移酶結構與機制深入解析及工程化改造增強其糖供體寬泛性》）。武漢大學藥學院2019級博士研究生黃偉為論文第一作者，武漢大學藥學院龍鳳教授為通訊作者。

強心甾類化合物（Cardiotonic steroids,CTSs）是一類歷史悠久的能夠有效治療心力衰竭的重要天然產(chǎn)物。CTSs還具有多種藥理活性，如神經(jīng)炎癥、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗病毒等。強心甾類化合物C-3位的糖基化，可以顯著增強其溶解度、降低毒性并提高其生物活性，對強心甾藥物的臨床開發(fā)和應用具有重要意義。此外，C-3位糖基的種類也被證實與其藥理活性密切相關。植物強心甾類糖基轉(zhuǎn)移酶（Sb3GTs）是一種高效、綠色、立體/區(qū)域選擇性強的生物催化工具。然而已被鑒定的幾個Sb3GTs均存在糖基化區(qū)域選擇性弱，糖供體寬泛性差等缺點，其對強心甾的識別和催化作用機理也尚不清楚。

研究者首先確認了來源于藥用植物Calotropis gigantea中糖基轉(zhuǎn)移酶UGT74AN2的催化功能。UGT74AN2能夠高效的催化不同結構的強心甾進行C-3位糖基化修飾；同時發(fā)現(xiàn)UGT74AN2除了可以有效利用UDP-Glc作為糖供體，還可以有限利用UDP-GlcNAc以及UDP-Gal作為糖供體。而后，研究者解析了UGT74AN2及其與不同底物和產(chǎn)物復合物的晶體結構。這些結構幾乎涵蓋了UGT74AN2發(fā)揮催化作用的各個狀態(tài)，包括apo、結合糖供體、結合糖受體、產(chǎn)物生成和產(chǎn)物釋放的形式，結構信息為深入理解UGT74AN2的糖供體/受體識別和催化機制提供了堅實基礎。最后，研究者基于晶體結構和序列分析成功設計了糖供體寬泛性顯著增強的突變體UGT74AN2 I284R/W390H/V391G。該項研究系統(tǒng)并深刻地解析了植物強心甾類糖基轉(zhuǎn)移酶的催化機制，為新型強心甾類藥物前體的開發(fā)提供了強大的生物催化劑候選。

該項目得到了國家重點研發(fā)計劃以及中央高?；究蒲袠I(yè)務等基金支持。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acscatal.1c05729